Flj,t akti g

1 DK 157300 B

Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâdé til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive 1-(2-Ar-4-R-l,3-dioxolan-2-yl-methyl)imidazolderivater, hvilke forbindelser er værdifulde soin lægemiddelaktive antifungale og antibakterielle midler.

De hidtil ukendte imidazolderivater, som fremstilles if0lge

DK 157300 B

2 0 CH Ar 0^0 (I)

„ I I

eller er syreadditionssalte deraf, hvori:

Ar betegner phenyl, thienyl, halogenthienyl, naphthyl eller en phenylgruppe med 1-3 substituenter, som hver for sig er halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkyloxy med 1-6 carbonatomer, nitro og cyano, og R betegner alkyl med 2 til 10 carbonatomer, alkyloxy-methyl, hvori alkylgruppen har fra 1-10 carbonatomer, alkenyl, alkenyloxymethyl, hvori alkenylgruppen har 2-10 carbonatomer, 2-propynÿloxymethyl, hydroxymethyl, halogenmethyl, aryl, arylalkyl, hvori alkyldelen har 1-6 carbonatomer, aryloxymethyl, arylthiomethyl eller arylmethoxymethyl, hvori arylgruppen er phenyl, naphthyl, mono- eller di-halogennaphthyl, eller en phenylgruppe med 1-3 substituenter, der hver for sig er halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkyloxy flj,t akti g 1-6 carbonatomer, cyano, nitro, phenyl, phenyl-methyl, benzoyl, halogenbenzoyl, alkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyldelen, alkyloxycarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyldelen eller trifluormethyl, under den forudsætning, at kun én af substituenterne, nâr der er flere substituenter til stede, kan være phenyl, phenylmethyl, benzoyl og halogenbenzoyl.

DK 157300 B

3 I definitionen af R skal udtrykket "alkyl med 2-10 carbonatomer" omfatte ligekædede og forgrenede carbonhydrid-grupper med fra 2-10 carbonatomer som fx.

ethyl, propyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl og decyl. I definitionen af alkyloxymethyl skal "alkyl" omfatte ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper med fra 1- 10 carbonatomer som fx. methyl og de ovennævnte alkylgrupper. "Alkyl med 1-6 carbonatomer" skal betyde en flj,t akti g eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-6 carbonatomer som fx. methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, butyl, pentyl og hexyl.

"Alkenyl" henviser flj,t akti g ligekædede og forgrenede alkenylgrupper med fra 2-10 carbonatomer som fx. ethenyl, 2- propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl og 2-decenyl. Udtrykket "halogen" er generisk for halogener med atomvægt pâ mindre end 127, dvs.

fluor, chlor, brom og iod.

Forbindelserne med formel (I) fremstilles ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i kravets kende-tegnende del angivne.

If0lge en f0rste fremgangsmâdevariant omsætter man en imida-zol (II) med en tilsvarende reaktionsdygtig ester med formel (III), hvori Ar og R har de foran anf0rte betydninger, og hvori W beteg-ner en reaktionsdygtig esterfunktion som fx.

halogen, 4-methyl-benzensulfonat, methylsulfonat og lignende. Foretrukne reaktions-dygtige estere er halogenider og mere specielt bromider og chlo-rider.

I én ud-f0relsesform af omsætningen mellem imidazolen (II) og (III) omdannes imidazolen (II) flj,t akti g til et metalsalt deraf ved behandling med et metalliseringsmiddel som fx.

et metalalkoxid, fx. natrium- eller kaliummethanolat eller et metalhydrid sâsom natriumhydrid. Det sâledes opnâede metalsalt omsættes dernæst med (III) i et organisk opl0sningsmiddel som fx.

dimethylformamid eller dimethylacetamid. En lille smule af et metaliodid sâsom natrium-eller kaliumiodid kan med fordel tilsættes flj,t akti g at fremme reaktio-nen, specielt nâr den reaktionsdygtige ester er et chlorid eller bromid.

DK 157300 Flj,t akti g kan omsætningen af imidazolen (II) med den reaktionsdygtige ester (III) ogsâ udf0res uden forudgâende saltdannelse ved at bringe reaktanterne i kontakt med hin-anden i et organisk opl0sningsmiddel som fx. dimethylformamid eller dimethylacetamid.

Under disse omstændigheder er det hensigtsmæssigt at anvende et overskud af imidazolen (II) eller til reaktionsblandingen at sætte en base som fx. natrium-eller kaliumcarbonat eller -bicarbonat for at binde syren som frig0res under reaktionsforl0bet.

Anvendelse af et overskud af imidazolen foretrækkes imidlertid. Endvidere er det hensigtsmæssigt- at udf0re omsætningen i nærværelse af et metaliodid som fx. natrium- eller kaliumiodid.

Ved hver af de ovennævnte fremgangsmâder kan noget for-h0jede temperaturer anvendes for at for0ge reaktionshastigheden og mest hensigtsmæssigt udf0res omsætningerne ved. tilbagesva-lingstemperaturen for reaktionsblandingen.

I disse og de f0lgende fremgangsmâder kan flj,t akti g isoleres fra mediet og, om n0dvendigt, yderligere renses i overensstemmelse med almindeligt kendte metoder som f.eks.

ekstraktion, triturering, krystallisation, kromatografering etc.

De f0rnævnte fremgangsmâder belyses yderligere ved f0l-gende reaktionsskemaer: N r Flj,t akti g Ar fi il NaOCH, natrium-

L,J --3-51 «ait af + 9 Q

N Limidazolen R -J-I

H

(II) (III)

DMF

V

(I) (Π) + - flj,t akti g NaI y (I)

DMF

DK 157300B

5

En yderligere fremgangsmâde til fremstilling af forbin-delser med formel (I) bestâr i ketalisering af en aroylmethyl-imidazol med formel (IV), hvori Ar har samme betydning som ovenfor anf0rt, med en diol med formel (V), hvori R har den ovenfor anf0rte betydning.

Denne ketaliseringsreaktion kan udf0res i henhold til i litteraturen beskrevne analoge metoder f.eks.

til fremstilling af 2-broimnethyl-2,4-diphenyl-l,3~dioxolan ^Synthesis, 1974 (I), 23/.

I en foretrukket udf0relsesform af omsætningen tilbage-svales begge reaktanter sammen i adskillige timer med azeotrop vandfjernelse i et organisk opl0sningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af en simpel alkohol som fx.

éthanol, propanol, butanol, pentanol og lignende, og i nærværelse af en stærk syre sâsom 4-methylbenzensulfonsyre. Egnede organiske opl0s-ningsmidler er fx. aromatiske carbonhydrider, flj,t akti g benzen, methylbenzen, dimethylbenzen og lignende og mættede carbonhydrider sâsom cyclohexan.

Den f0rnævnte omsætning kan belyses som f0lger:

O

O OH 4-methylbenzen- CH2-C-Ar + R-CH-CH^-OH sulfonsyre (i) butanol ( IV ) (V ) benzen

Forbindelserne med formel (I) hvori R betegner en alkyl-oxymethyl- alkenyloxymethyl- 2-propynyloxymethyl- eller arylmethoxymethylgruppe (I-a) kan endvidere fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formel flj,t akti g, hvori R betegner hydroxymethyl (I-b) med en reaktionsdygtig ester med formel (VI), hvori R' betegner alkyl med 1-10 carbonatomer, alkenyl med 2-10 carbonatomer, 2- propynyl eller'arylmethyl, hvori aryl-

DK 157300 B

6 delen har den ovenfor under R angivne betydning, og W beteg-ner en reaktionsdygtig estergruppe som foran defineret, i overensstemmelse med sædvanlige O-alkyleringsmetoder.

For-trinsvis udf0res omsætningen i et passende organisk opl0snings-middel som fx. dimethylformamid eller dimethylacetamid i nær-værelse af en passende stærk metalbase som fx. natriumhydrid, natriumcarbonat, flj,t akti g og lignende.

Ç IJ

CH ___S-A* + Ri _w NaH „ CH?^ /Ar

0X0 -> X

HOCtI2J-1 - (vi) DMFRi -O-CH, J '3 c* d-b) (i-a)

Forbindelserne med formel (I), hvori R betyder alkyloxy-methyl med 1-10 carbonatomer i alkyldelen (I-c) :kan end- videre fremstilles ved kondensation af (I-b) med en alkanol med 1-10 carbonatomer i alkyldelen.

Denne kondensations- reaktion kan udf0res ved tilbagesvaling af reaktanterne med hinanden under azeotrop vandfjernelse i et passende organisk opl0sningsmiddel som fx. et aromatisk carbonhydrid, fx. ben- zen, methylbenzen, dimethylbenzen og lignende, et mættet carbonhydrid, fx. cyclohexan, eller i selve alkanolen, i nær- flj,t akti g af en stærk syre som fx. 4-methylbenzensulfonsyre.

n 4-methylbenzcn- '•N/ (I-b) + alkyl-OH eulfongyre ^ dimethylbenzen

alkyl-O-CH -i-J

Ct ( I-c )

DK 157300B

7

De forbindelser med formel (I) hvori R betegner alkyloxy- methyl, alkenyloxymethyl, 2-propynyloxymethyl, arylmethoxy- methyl eller aryloxymethyl (I-d) kan endvidere fremstilles ved omsætning af en reaktionsdygtig ester med formel (VII), hvori Ar og W har de foran anf0rte betydninger med en hydroxy- 2 forbindelse med formel (VIII), hvori R betegner alkyl med 1-10 carbonatomer, alkenyl med 2-10 carbonatomer, 2-propynyl, arylmethyl eller aryl, hvor aryl har den ovenfor under R anf0rte betydning, i henhold til sædvanlige O-alkyleringsme-toder som beskrevet ovenfor.

_m .--N

ο V

Χττ Λ t CHn Ar

K CO

+ * "0H ———> O^O

ψ-CH —L--1 / \ DMF R -O-CH —J-1 W ^n2 (VIII) 1 (VII) (I-d)

Imidazolderivaterne flj,t akti g formel (I) opnâet pâ baseform ved de foran nævnte fremgangsmâder kan omdannes til terapeutisk værdifulde syreadditionssalte ved flj,t akti g med en syre som f.eks.

en uorganisk syre sâsom hydrogenhalogenidsyre, dvs. hydrogenchlorid- hydrogenbromid- eller hydrogeniodidsyre, svovl- salpeter- eller thiocyansyre,^en phosphorsyre, en organisk syre sâsom eddike- propion- hydroxyeddike- a-hydroxy-propion- 2-oxopropion- oxal- malon- rav- malein- fumar- æble- vin- 2-hydroxy-l,2,3-propan-tricarboxy- benzo—, 3-phenylpropion- α-hydroxybenzeneddike- methansulfon- ethan-sulfon- 2-hydroxyethansulfon- 4-methylbenzensulfon- 2-hydroxy-benzo - 4-amino-2-hydroxybenzo - 2-phenoxybenzo - eller 2-acetyloxybenzo-syre.

Saltene flj,t akti g igen omdannes til de tilsva-rende frie baser pâ sædvanlig mâde, f.eks. ved flj,t akti g med base, sâsom natrium- eller kaliumhydroxid.

Mellemprodukterne med formel (III) kan fremstilles ved, at

DK 157300 B

8 man underkaster en keton med formel (IX), hvori Ar og W har de foran anf0rte betydninger, en ketaliseringsreaktion med flj,t akti g diol med formel (V) pâ samme mâde som beskrevet ovenfor flj,t akti g fremstilling af forbindelserne (I) ud fra (IV) og (V).

O OH

|î | 4-methylbenzensulfonsyre W-CH2-C-Ar + R-CH-CH2OH -} (III) butanol (IX) (V) benzen

Alternativt fremstilles mellemprodukterne mèd formel (III) hensigtsmæssigt ved transketalisering af et ketalderivat af en keton med formel (IX), som f.eks.

en lavere alkylketal eller en cyclisk lavere alkylenketal med en glycol med' formel (V) under lignende betingelser som beskrevet ovenfor til den direkte ketalisering. De lavere alkylketaler og cycliske lavere alkylen-ketaler, der her anvendes flj,t akti g udgangsmaterialer, opnâs let ved ketalisering af en keton med formel (IX) med en lavere flj,t akti g eller flj,t akti g i henhold til i og for sig kendte fremgangs-mâder. Et antal af sâdanne forbindelser og fremgangsmâder til fremstilling deraf er beskrevet i USA Patentskrlfterne nr.

3.575.999 og nr. 3.717.655.

Mellemprodukterne med formel (III)hvori -Ar,- R og W flj,t akti g de foran anf0rte betydninger flj,t akti g det flj,t akti g, at R er for-skellig fra phenyl flj,t akti g Ar betegner phenyl, antages. at være hidtil ukendte.

En række af flj,t akti g med formel (V) er kendte og de kan aile fremstilles i henhold til kendte fremgangsmâder, som er beskrevet i litteraturen.

I almindelighed flj,t akti g de afledes af de tilsvarende 2-R-oxiraner med flj,t akti g (X) ved hydrolytisk spaltning af oxirankernen med en stærk syre, som for flj,t akti g 157300 B

9 oxalsyre, svovlsyre, saltsyre og lignende.

R-Δ (COOH)^ (v) Η9θ/ 1,4-dioxan 4r (X)

Oxiranerne med formlen (X) kan igen opnâs pâ en række forskellige mâder.

3 Sâdanne med formel (X-a), hvori R betegner alkyl med 2-10 carbonatomer eller arylalkyl, hvori alkyldelen har 1-6 carbonatomer og aryl har den ovenfor under R angivne betyd-ning, kan fx.

fremstilles ved flj,t akti g af en tilsvarende alken eller arylalken med formel (XI) med et oxidationsmiddel, som fx. en benzenperoxosyre fx. 3-chlorbenzenperoxosyre.

R3-CH=CH2 + Η030·^^ \ Flj,t akti g CL Cl L ù (XI) (X-a)

Alternativt kan mellemprodukterne med formel (X-a) endvi-dere opnâs ved: i) omdannelsen af et tilsvarende halogenid med formel 4 (XII), hvori R betegner alkyl eller arylalkyl med 3 et carbonatom mindre end i den tilsvarende R til et Grignard-kompleks med magnésium, il) omsætning af Grignard-komplekset med flj,t akti g passende 2- halogen-methyloxiran med formel (XIII) til opnâelse af en α-halogenmethylalkohol med formel (XIV) og iii) ringslutning af flj,t akti g ved behandling med base, fx.

med natriumhydroxid i et passende opl0sningsmiddel, som fx.

2,2'-oxybispropan.

Det ovennævnte reaktionsforl0b er yderligere belyst i nedenstâende reaktionsskema:

DK 157300 B

10

Γ - O

R4-halo + -- + halo - CH ·— oplpsnings· 2 / jmLddel _ ( XII ) ( XIII )

OH O

R4-CH2-CH-CH halo _NaQH > R4_çh - -ZA

diisopropylether ^ (XIV) (X-a)

Mellemprodukterne med formel (X), hvori R betegner.alkyl-oxymethyl, alkenyloxymethyl, 2-propynyloxymethyl, arylmethoxy-methyl eller aryloxymethyl (X-b), opnâs hensigtsmæssigt ved omsætning af en hydroxyforbindelse med formel (XV), hvori 5 R betegner alkyl med 1-10 carbonatomer, alkenyl med 2-10 carbonatomer, 2-propynyl, aryl eller arylmethyl, hvori aryl flj,t akti g den ovenfor under R angivne betydning, med en 2-halogen-methyloxiran med formel (XIII) i henhold til sædvanlige 0-alkyleringsmetoder som er aiment kendte.

Mellemprodukter med formel (X), hvori R betegner arylthio-methyl (X-c), kan fremstilles pâ analog mâde ved S-alkylering af en arylthiol med formel (XVI), hvori aryl har den ovenfor under R angivne betydning, med en 2-halogenmethyloxiran med formel (XIII).

De f0rnævnte reaktioner er skematisk belyst nedenfor: R5-OH + halo-CH2-ZA K2C°3 ; R5-Q-CH2--^ 2-propanon (XV) (XIII) (X-b)

DK 157300 B

11

O

Aryl-SH + (XIII) K2C°3 Aryl-S-CH^— 2-propanon (XVI) (X-c)

Mellemprodukter med formel (V), hvori R betegner alkenyl med 2-10 carbonatomer kan fx.

fremstilles ud fra en tilsva-rende hydroxyalkyl-substitueret ethandiol ved ketalisering af en ethandiolgruppe med en keton, fx. 2-propanon, pâf0l-gende omdannelse af den tilbageblevne hydroxygruppe pâ alkyl-kæden til en methansulfonatgruppe ved omsætning med methan-sulfonylchlorid, fraspaltning af methansulfonsyre ved behand-ling med en stærk base, som fx.

natriumhydrid i et opl0snings-middel flj,t akti g dimethylformamid, og endelig frig0relse af den frie diol fra ketalen ved behandling med en stærk mineralsyre, som fx. saltsyre eller svovlsyre.

I en foretrukken udf0relsesform af den f0rnævnte omsætning er den i ketaliseringstrinet anvendte keton et mellemprodukt med formel (IX), hvorved de alkenyl-substituerede dioxolaner med formel (III) opnâs direkte i 10bet af det f0rnævnte reaktions-forl0b.

Prækursor-arylketonerne med formel (IX) er i almindelighed kendte og kan fremstilles i henhold til kendte metoder, som er beskrevet i litteraturen.

Bromider opnâs for eksempel let ved bromering af den tilsvarende methylarylmethanon med brom.

De aroylmethyl-substituerede imidazoler med formel (IV), hvoraf et antal er beskrevet i USA Patentskrifterne nr. 3.717.655 og nr. 3.658.813, fremstilles hensigtsmæssigt ved omsætning af (Γ med imidazol analogt med den ovenfor flj,t akti g fremgangsmâde til fremstilling af forbindelserne (I) ud fra imidazol og (III).

De reaktionsdygtige estere med formel (VII), der anvendes som mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne (I-d)

DK 157300 B

12 opnâs let ved omdannelse af den tilsvarende alkohol med flj,t akti g (I-b) til en reaktionsdygtig ester deraf i henhold til aiment kendte metoder.

F.eks. fremstilles methansulfonater og 4-methyl-benzensulfonater hensigtsmæssigt ved omsætning af alkoholen med henholdsvis methansulfonylchlorid eller 4-methylbenzensulfonyl-chlorid og halogenider kan fremstilles ved omsætning af alko-holen med et halogeneringsmiddel, som for eksempel sulfuryl-chlorid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid, phosphoryl-chlorid og lignende.

Nâr den reaktionsdygtige ester er flj,t akti g iodid fremstilles den hensigtsmæssigt ud fra det tilsvarende chlorid eller bromid ved erstatning af dette halogen med -iod.

Ud fra formlen (I) er det indlysends, at forbindelserne, som fremstilles if0lge opfindelsen, har to asymmetriske carbonatomer i deres strukturer, nemlig de som er placeret i 2- og 4-stillingen af dioxolankernen, og de eksisterer derfor i forskellige stereo-kemiske optiske isomere former.

Fremstillingen af de stereo-kemiske optisk isomere former af (I) og de terapeutisk aktive syreadditionssalte deraf faider inden for opfindelsens rammer.

De diastereomere racemater af (I)/ der kaldes cis- og transformer i henhold til reglerne, som er beskrevet i "Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts during the 9th Collective Period (1972-1976)", publiseret i C.

A. 1972, 76, Index Guide Section IV, p. 85, kan opnâs separat ved hjælc af konventionelle metoder. Metoder som med fordel kan anvendes hertil- omfatter f.eks. selektiv krystallisation og s0jle-kromatografi. Flj,t akti g en række forbindelser bestemtes den stereokemiske konfiguration eksperimentalt. I de 0vrige til-fælde er der konventionelt enighed om at betegne den stereokemiske form som f0rst isoleres som "A" og den anden som "B" uden yderligere flj,t akti g til den aktuelle stereokemiske konfiguration.

Da de asymmetriske carbonatomer allerede er til stede i mellemprodukterne (III), er det ogsâ muligt at adskille cis-og transformerne eller almindeligt "A”- og "B"-formerne pâ

DK 157300 B

13 dette trin, hvorpâ de tilsvarende former af (I) kan opnâs efter omsætning af f0rnævnte med imidazol soin foran beskrevet.

Adskillelsen af cis- og transformerne af (III) kan udf0res flj,t akti g hjælp af konventionelle metoder som beskrevet ovenfor til op-spaltning af forbindelserne (I) i deres cis- og transformer.

Nâr R i mellemprodukterne med formel (III) betyder en hydroxymethylgruppe, kan flj,t akti g være flj,t akti g f0rst at esterificere hydroxymethylgruppen med et acylhalogenid, f.eks. benzoylchlorid, hvorefter de sâledes opnâede flj,t akti g op-spaltes i deres cis- og transformer, hvorfra acylgruppen siden fraspaltes hydrolytisk i basisk medium til dannelse af de tilsvarende former af de 0nskede hydroxymethyl-substituerede mellemprodukter med formel (III).

Det er klart, at de cis- og trans-diastereomere racemater yderligere kan opspaltes i deres optiske isomere cis(+), cis (-), trans (+) og trans (-) ved anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmâder.

Forbindelserne med formel (I) og syreadditionssaltene deraf har værdifuld lægemiddelaktivitet til bekæmpelse af fungi og bakterier.

Som sâdanne er de værdifulde til be-handling af mennesker og dyr, som lider under patogene mikroorganismer.

Fra USA-patentskrift nr. 3.575.999 er det kendt, at for-bindelser, som især afviger flj,t akti g de ved fremgangsmâden if0lge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser ved at flj,t akti g en methylgruppe i dioxolanringens 4-stilling, be-sidder antifungal og antibakteriel aktivitet.

Det har uventet vist sig, at de ved fremgangsmâden if01ge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser udviser en h0jere grad af systemisk aktivitet end de omtalte kendte 4-methylsub-stituerede imidazolderivater, hvilket er belyst i de f0lgende sammenligningsrapporter.

14

DK 157300 B

Sammenligningsrapport 1 Vaginal candidosis-test i rotter 1.

Testmetode

Hun-rotter med en flj,t akti g pâ 100 g ovariektomiseredes og hysterektomiseredes. Tre uger senere og hver uge derefter under hele fors0get injiceredes 100 yg 0stradiolundecylat i sesamolie subkutant i hver rotte. Den inducerede pseudo-0strus kontrolleredes ved mikroskopisk unders0gelse af vaginal udskrab. Kun dyr i pseudo-0strus anvendtes til fors0get.

Dyrene inficeredes intravaginalt med en suspension indehold- 5 ende 8 x 10 C.F.U.

(kolonidannende enheder) af Candida albicans i 0,2 ml saltvând. Dyrene behandledes dernæst oralt en gange daglig i 14 pâ hinanden f0lgende dage startende pâ in-fektionsdagen, med enten opl0sningsmiddel (PEG 200) eller med en opl0sning af en af testforbindelserne i PEG 200. Flj,t akti g udskrab foretoges fra aile dyr 24 timer efter den sidste be-handling, dyrkedes pâ Sabouraud agar-medium indeholdende penicil-lin (20 I.U./ml) og streptomycin (40 yg/ml) og antallet af Candida-kolinier taltes derefter.

Resultateme udtrykkes som EDj-Q-værdier (i mg/kg legemsvægt), dvs. den daglige dosis af testforbindelsen, ved hvilken 50% af dyrene findes at være fuld-stændig fri for Candida albicans infektion.

2.

Testede forbindelser

Forbindelser fremstillet if0lge opfindelsen: j

Clh. ,Ar

2X

0 O

1 _i

DK 157300 B

15

Forbindelse Ar_ R

1 2-CH3-C6H4 C2H5 2 2-Cl-CgH^ C2H5 3 2,4-Cl2-CgH3 C2H5 4 2,4-Cl2“C6H3 nC3H7 5 2,4-Cl2-C6H3 nC4H9 6 2,4-Cl„-CcH^ nCpH- - 263 5 11 7 2,4-Cl2-C6H3- nC7H15 8 2,4-Cl2-C6H3 nC8H17 9 2-Clf4-F-C6H3 C2H5 10 2-C1,4-Br-C^Hr. C0Hj- 6 5 2 5

Kendte forbindelser:

r_N

1 il.

CH^Ar

O O

' ^CI13

Forbindelse _Ar_ A 4-Cl-C6H4 ) B 3-Cl-CcH. ) 6 4 C 2-Cl-C6H4 ) if0lge USA patent nr. 3.575.999 D 2,4-Cl2-C6H3) E 3,4-Cl2-C6H3) 16

DK 157300 B

3. Testresuitater

Forbindelse Vaginal candidosis-test i rotter ED,-0 i mg/kg (oralt) 1 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 5 .7 -------------- ' ----------------- 10.

8 10 9 10 10 5

Forbindelse Vaginal candidosis-test i rotter EDç-q i mg/kg (oralt A - ) B - ) C - ) fuldstændig inaktiv ved 10 flj,t akti g D - ) E .; - --------- - ) -Fors0gsrapport 2

Vaginal candidosis-test i rotter 1.

Testmetoden svarede til den under fors0gsrapport 1.1 angivne.

2. Testede forbindelser

_N

[i IJ C1 L2^fvcl 17

DK 157300 B

Forbindelse R_ 1 c2h5 2 nC3H7 Forbindelser fremstillet if0lge 3 nC^Hg opfindelsen 4 flj,t akti g A CHy Kendt forbindelse if0lge USA- patent nr. flj,t akti g 3. Testresultater

Forbindelse Vaginal candidosistest i rotter Antal testede ED,-q i mg/kg (oralt) rotter 1 10 10 2 10 6 3 10 6 4 5 6 A 40 10

Jen bredspektrede antifungale og antibakterielle ; ::ivi af forbindeiserne med formel (I) er klart belyst ved â<.;: uedenfor præsenterede fors0gsresultater.

Forbindeiserne i tabellerne er anf0rt med henblik pâ at eksemplificere de værdifulde egen7 skaber af aile forbindeiserne som falder inden for rammerne af formel (I).

Testen for antifungal aktivitet foretoges ved anvendelse af Sabouraud's flydende medium i reagensglas, hvert indeholdende 4,5 ml af det flydende medium og autoklaveret ved 120° C i 15 minutter.

Stofferne opl0stes i 50% éthanol ved en koncentration flj,t akti g 20 mg/ml og fortyndedes derefter med steril destilleret vand til en koncentration pâ 10 mg/ml. Flj,t akti g décimal-fortyndinger foretoges dernæst med destilleret vand til op-nâelse af en række stamopl0sninger. Til hvert reagensglas indt--holdende 4,5 ml af Sabouraud's flydende medium flj,t akti g 0,5 ml af en af stamopl0sningerne, sâledes at man fik koncentrationer

af forbi nrïfsl son.

snm çVnl 1 p nndprcMrrpa T ΠΠ nr. 1 (1 nr T

DK 157300 B

18

Trâdede fungi inkuberedes ved 25° C i 2 - 3 uger. En kva-dratisk blok med siden 2 mm blev udskâret og podedes i det flydende medium. En 3 dage gammel kultur pâ Sabouraud's fly-dende medium anvendtes til svampene, og inokulet var 0^05 ml pr.

reagensglas. Aile kulturerne inkuberedes flj,t akti g 25° C i 14 dage. Flj,t akti g endelige aflæsninger foretoges efter 2 uger og er sammenfattet i Tabel A pâ grundlag af f0lgende: ++++ = fuldstændig vækstinhibering ved 0^1.yg/ml +++ = fuldstændig vækstinhibering ved 1 yg/ml ++ = fuldstændig vækstinhibering ved 10 yg/ml + = fuldstændig vækstinhibering ved 100 yg/ml 0 = ingen effekt, dvs.

vækst iagttoges ved den h0jeste unders0gte koncentration (100 yg/ml).

1 en f0rste screening testedes forbindelserne, som skulle unders0ges overfor f0lgende 11 fungi: 1. Microsporum canis (M.c. i tabellen) 2. Ctenomyces mentagrophytes (Ct. m. i tabellen) 3. Trichophyton rubrum (Tr. r. i tabellen) 4. Phialophora verrucosa (Ph. v.

i tabellen) 5. Cryptococcus flj,t akti g (Cr. n. i tabellen) 6. Candida tropicalis (C.tr. i tabellen) 7. Candida albicans (C. alb. i tabellen) 8. Mucor-stammer (Mue. i tabellen) 9. Aspergillus fumigatus (A. f. i tabellen) 10. Sporotrichum schenckii (Sp« s. i tabellen) 11. Saprolegnia-stammer (Sap. i tabellen).

En række af forbindelserne som udviste aktivitet over for Phycomycetes Mucor ved koncentrationen 10 yg/ml testedes ogsâ overfor fire andre stammer af phycomycetes, nemlig: 1.

Absidia ramosa (Abs. r. i tabellen) 2. Basidiobolus meristosporus (Bas. m. i tabellen) 3. Mortierella-stammer (Mort, i tabellen) flj,t akti g. Rhizopus (Rhi. i tabellen).

Den i denne anden screening anvendte fremgangsmâde var n0jagtig den samme son beskrevet ovenfor, og resultaterne er anf0rt i Tabel B.

19

DK1573Ü0E

Baktericide tests foretoges pâ kulturer pâ phenolr0dt-dextrose "Difco"-substratmediuin.

Der anvendtes sainme decimal-fortyndingsteknik som beskrevet ovenfor. Inokulet bestod af e] platin0je-portion (5 mm diameter) fra en 24 timer gammel sub-stratkultur.

48 timer efter inkuberingen fremstilledes subkulturer ud fra hver kultur, og til vurdering af den baktericide aktivite-t af forbindelserne som skulle unders0ges anvendtes samme skala som beskrevet ovenfor for tilstedeværende eller manglende vaeks efter 7 dages inkubering.

Forbindelserne testedes over for f0lgende gram-negative bacilli: 1.

Salmonella pullorum gallinarum (SPG i tabellen) 2. Escherichia coli (E. coli i tabellen) og 3. Pseudomonas aeruginosa (Ps.

aer. i tabellen), og over for f0lgende gram-positive bacilli og cocci: 1. Erysipelothrix insidiosa (E. ins. i tabellen) 2. Staphyloccus hemolyticus (Staph. i tabellen) og 3. Streptococcus pyogenes (Strept.

flj,t akti g tabellen).

Resultaterne er sammenfattet i Tabel C.

20 -----* ,

DK 157300 B

. + + + +· ! Ο.ΓΓ + + + +O + + + + + + + + + + ,

rj ·ή I

10 ^ I

- .

i w + + i + + + + + + +.+ + + + + + +p-0 + + + + + + + + + + + flj,t akti g + + +CO w l . ---. ___—_ '

*« — + + + + + + + I

• σ' + + H- + + + + + + + + ·

<î ^ + + + +0 + + + flj,t akti g + + + + + + I

——!

ΰ 'ST' + + + 1

3C0 + + + 0+ .+ + + + + + O- + + + I

z !

----- ---------. . I

.O I

Τ' + + +00 + 00 -I-0 0 0+ +, O «

. t- I

E-< U i W 1 -- H 1 >· · 1 • r-4 · H ,—. 1 fi Pi E- o + flj,t akti g W. tü.:'—' · +00 +0000 + +000 + 0 D i---i ·*; \ _ s c + + + flj,t akti g, ri!

D.'T* +++ + + + + + + + Y (X. ^ Ü + + + +0+0 + ++ + + + + + β λ H υ ! 0 /'0— g ·

1 *=\ X1 *. J

a _ ί

rfî I

' .

' .1.-11.(

û + » I

-—*» + +. -ί- + .+ + + + + + + -I- -K + | ^ rn + + ++ + + + + + + + + + + + i ' N ^ + + + + + H· -ί- + + + + + + + + i i • + · g 4- -i- ’+ + + + + + + + + + ! (SJ + + + + + + + + + + + + + + + » ♦J <-> + + + + + + + + + + + + +· + + » υ flj,t akti g ! ——--»-=-\ i ü + · + + + + * + + + + + * flj,t akti g + + + + + ++ + + + + + + + + 1 £ + flj,t akti g + + + + + + + + + + + + + i * ' "" " p - j IC'J cn3 oJ (si ro i

C-Γ ^7* r—t Flj,t akti g u, îj (j cj !

^ υ ^ υ υ^-οου^υο^ ! I .!. Ι.ίΙΙ.ΙΙ. ' » S N + <\î K c\! ’ψ -4' c\! <M ro ·<}< cm } < H l û) flj,t akti g a ^ ^ ^ ! E-< H ι-l tO —I r-' | ---------------- υ a U O ·

Γ"ίν» I—- r—J I—i Il | Ü | r—j ,—< ^ 1 | J

05 U U Ο P3 PO + Ο O U W U ^ \ ' ‘ i i «1 „ - w » » i » >I 4,4''l,''i,'),('J4,WNÆri<NTiiNN (.

21

DK 157300 B

s Q,^( + + + + 4- + H- + + + flj,t akti g + + + + + + + + in'-' W0 4-+ + + + + + + + + + + + + P/-' + + + + + + + +0 + + + + + + + w *** ^ + + + + + + · -4- 4- + + ;2l +· + + + + + + + + + + << + + + flj,t akti g + + + 4- + + + + + + + * + + + + + + + + + + v^CO + + + + + +++0+ + + + + + + -a r~* -J.

.f.

+^-00+0 + +00+0 + + + + £4 u w

Eh-------

H

Eh ïh

W H

pj EH "O + + + H Î4 OOO + + + + + 00+00© + + > < S ! 3------ ^ 2 ti 4- + + + + + +g + + + + + + + + + + + + + d flj,t akti g + + + + 4- + + + 0 + + + + + 4- + § h υ 3 g d 5---

Pu < h >_ 3 ,c’CÎ. + -I- + + + 4-4-+ O O + + + + + + < Ph +4- + + + + + + 4-4- 4- + .+ 4- + + D-Cl + + 4- + 4- + 4- + + + + + + ++ + ^ flj,t akti g 4- + + + + + + + + + ++ + + +

Fj +++ ++ + + + + + + + + + + + + + + + + «Ü ++++++++++++++++ υ ·—* + + + + + + + + + + + + ••w<» 4- flj,t akti g + + + + + + + + + + + + + ^ + + + + + + + + + + + + + + + + - f\] r-* Γ4 U +1 ro

pd ' I ^ 1 H h 1 h X S

• «4MilUUfl«ffl4'flUUUhh ïï μ'·ι,,,»ΙΙΙΙΙΙ ^ «++ f\J + PJ + +<++ (\] -ψ (\) .ψ -^( -ψ ,31

O

rH M4----—-—- (U —

-Q

Λ <M (M

en- ςτ.

cr

H «*> U ro (O

pi υο+υ + υυυυυυαυ«

I* 1 ►_* 1. 1 * 1 · 1 I I I I I I I l I

Λ rj* r|* <\i Μ «+ + f*) »n| & ^ j —DK 157300 B, 22 2 — .

.—· t + 4-4- + + + I

C/5 C- O + + + + 4- + + o 4- + 4- + 4- + 4- O » w flj,t akti g J

CL -< 4- 4. 4- 4- 4· 4* 4* 4- 4*· 4-4-4- *

Xj} o 4- 4- 4* o 4- 4- 4- o + + + + 4-4-4- + J

- - - - -------------- » i μη λ 4- 4- 1 • o 4- 4* 4- flj,t akti g 4-4- 4-4-4- + 4* + 1 < ^ 0 4-4-4-4-4· 4-4-0 4* + + 4- + + + + • ü ^ ü 03 4· 4- -h 4- 4- -f- f ^ © 4- 4- 4- 4- 4- 4- flj,t akti g O O + O 4- O 4- O 4- \ & !

f-H 1 ni ^ ' ^ ^ 04-0000 04-0+00 0 0000 ! I-1 . ___JJ_ IU.J 1 1. _ ----------------Pi fr EH NfS g w N | Ç · vp

Eh Flj,t akti g ^ OOOOOO OOOOOOOOOOO

S V- I— --;- |< 4 M + + + + | / O-— ^ 1 <» -—' + + + + + + + + + + + + +J / O U + + 4· + + + ++ + + + ++ + + + + < „ CVJ gI -==\ s~ g e--! g ?~u ^ S i I - Λ ^ ·*·*·· — | 5Γ* + + + + + + + : W * *2- + + + + + + + + + + + + + + + : *-< ++ + + + + + + +4-4- + + + + + + î H + + 4- + + 4- + + + + + -I- 4- + 4- 4- + S —.

+ + + + + ++4- + + e fO -f» 4- 4e + 4» 4- 4*· 4- + 4* + + + + + r4i w flj,t akti g 4· 4- 4- 4- 4- 4* 4· 4- 4- 4* 4- 4- 4- 4- 4- 4* CJ 4- 4- 4- 4- 4- -h + + + + 4- + + + + + + 8

J ^ E

< -h + + 4- \ *J * + 4- 4* + 4-4* 4- + + + 4- 4- s /¾ O + 4* 4- + + + +© + + + + + 4- + 4- s l '__s -1-L - —“-— ?

8 U w W a (U « « ΰ i β η ni ij a u! njq flj,t akti g ΰ ΰ ü < ffl u<<jcqeq<;£!îï)<;cqîq · flj,t akti gl 1—5 _ r-< »-t - „ U O i Λ1 Jj J, CM 04 M ! CM + + .—- _ --- ! P J » e. t*4 f*» ~ \-4 r~i l < tn <Λ <-) γλ η ιϋϊ! ÎU ü i x x ^ w rc -i κγυ υ γ_t ; υ υ υ υ υ υ h flj,t akti g u ο + ο frt ο ^ υ ο \ f< lllllllttl. Itl-I.j Μ + ΓΟ Μ< +« '4' + (Μ r-d Γ4 {Μ + + + (\3 Ον!

Cv ; 1+ .Q) --—-—------η 23 r π3 ι ---------------- Εη -<ί ι i r—i *—< r··1 ·—4 ιΗ Μ r*-5 r—< 1—4 *··!

►—I Μ ^ ·—4 | ΓΙ, υ υ ι.; υ υ u υ u υ υ υ υ υ υ υ υ - η +* ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ιι

Tjl -<1> -φ· νΙ· .JI \Η -f ·>,Η rl< ijl ^ Tjl χρ χ(( xjl xfl Xjl I! ________I!

DK 15730.0 B

.4» ' η o ^ C* t. J- *t· x 4- + 4- \ £3 rt'— + + + + + + -I- + -Ι· + ·)- -I- + + + + + + Ο ο flj,t akti g 4- + + ο + + | (Λ '—· | ___________ι Μ £*.

t + + -1- + + ,1 ^ — + + + -(- + -1- flj,t akti g + + -(- -1- + -(- -(· + + + + Ο Ο + + + + Ο + + ι ------—-1

^ «|· «Ι» ·|· ·|· Ί* 4* I

.

+++++++ + + + + + η- ++ 111't il' ι + + + + + + + o + + + + + ·1* + *1* + + O O + H* ·Ι· + O + "I· | _______—----1 c ι -(- H* ·(- + ' O + + + + + + + + + + + + 4* flj,t akti g 03 + flj,t akti g + + + + +0 + + + + + + + +00000+0+0+0 |

____I

~Q

.-o I

c- Οοοοσοσοοοοοοσ + οοοοοοοοοοοο j B* · W ^ + E-ι 44 ^o“ + + + + + + H Q — 0+0000000+0+0 + +00000+0+0 + 00 &H £ w S ___ g M · + + ^ ^.

-j* + + + + H- + + + -(-+ + + + + + + -t- + W j n uo + + + + + + + 4- + -(- + -(--1--1--(--1--(-+ + + + + -1- + + + E-| ^ ' + + + + + + + + + + + + + + + + + + o + + + + + + + +

* I

% g > ; IS ÉJ ,cî CT + + -I- + + + ι

D 5 1¾--- + + + + + + +0 + + + + + + + 00 + 00 + 0+ 0000 I

Cb “·

H I

£-----1

S flj,t akti g I

^ 04' + + j t!

CT + 4- "H 4* 4* 4- H· + -4- 4- 4* *1- 4- -l· H- -I- 4- -ï- -I- 4- ί

—, 4- 4* 4- *H 4- 4- 4- 4- 4- *h i + + + }· -I- + + -|- 4* 4* *h H* 4- 4* -H I

(H 4-4-4-4-4-4-4- 4- 4-4-4-4- 4- 4-4-4- 4- 4-4-4-4-4- 4- 4-4-4-4- « ___!

B + + ι .---- + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + -|- + | + + + -)-4- + + + + + + 4--1--(-4--(- + -(- + -ι- + ι- + + -ι- Ο + flj,t akti g + + + + + + + + + + + + + + -(- + 00 flj,t akti g + 4- + + + + ι J + + !

« + + + + -t- + + + -ι- + I

ι yj -h + + + + + + + + flj,t akti g + + 4- + + + + + + -l· + -i- -i- + -I- | fti + + flj,t akti g + + + + + -(- + + -(- + -i--(- + -(--(-oo -i- h- + 4- o 4- + | « 2 ® M !

Si m M + rt

W 01 m “ 0) RJ I

S ®<<ι<ι;<υΜ <;£<!«<;<;<;<;<!«<<<<; O<;ü<j;<pq !

►—t j O ! ! u Ki ι

„ CJ Flj,t akti g N J, ôl M (0(0 I

h N, n sr flj,t akti g r? τ? i. co ü :jî w i pi co co c-a; cü υ υ co υ υ iq ' w > υ υ i w kkühKYh (.t v^ ^ ri: vr~rv‘/k u u uvt i

J3 ühÜUOUUfüflM' M'ÜUüÜvom^UÛOW vC m ko I

aji tj IIIIIII.II. .1111- ,1111,.'- |

^ Q P P CO P P P CO CJ P '1' CO X CO CO (Μ (Μ CJ c flj,t akti g «Ο Cl P [M r-1 (Μ (Ί N N

^ Ü ^_co po cj co ci cj cojvi ro ro co co co_co r«i co ro cj co co cr ro c\<_co ci ci ro I

O rH f-H f~-( rH r-< »—< c-< c—4 r—4 r-H r-4 r-4 r—< r—1 rH i—4 r—4 r—4 r—4 r~4 r—( i—I f-4 r—< I

la flj,t akti g υυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυυ t

b M Qi '—-----------——- ---------——--—--—'—-----—··—-----—-—-------—--------—--— I

w -1 - I I I I 1 · I I I I I I · I I I I I I I I I I I I I I 1 ; + Ί1 + •'P -1' vt -41 -4* + -*< -4' xf -p -p *(' \f -cp -p r(' flj,t akti g -0' p p Γ N N Γ0 cl (Ο Flj,t akti g N N N N Μ.

M N N N Μ N N M N Μ Μ N (Ί N CJ W i.

-DK 157300 B

+ + + + + H—h + X — 0 0000 + + + + + ++ + H--1-00 + +00++00-+ 24

—I

W~ __! 4-4- +4- 4- w *+ Ή 4" 4* 4* 4* 4· .O 4-4-4-4-4-4-4-4-4- 4-4-4-4- 4- 0·.—< 00004-4-4-4-4- -i- 4- 4-4-4- 4- 004-4-4-04-4-4-04-

Cn 4-4-4- 4- \m 4- 4* 4- 4-4- 4-

.

^ 4-4-4- 4-4* 4-4-4- 4- 4-4-4- 4* -H

<5^ %__* flj,t akti g n* 4- i 4- 4- 4- 4-4- ^ 2- 0000 + +00000+0+000 + + +0 + + 0+ + E-I —— g H OOOOO + 0000 + +0 + 00000000+0 0,0 ^.

N—’ H υ «________— < E-* h3 Ï-* ^ 4-4- W 4-1 vO 4- 4- 4*· 4- E-f flj,t akti g. * ^ OOOOO -i- 4-004-4-004-0004-0004-4-000

H !S V

> p · _______- H fe---- -

E-ι H

« E-I· + + + + + + + + + + + ++ θ' 23 G ._» + + + + + + + + + + + + + + + + e£ · m + + + + flj,t akti g + + + + + + + + +-1- + + + ^ '—' +0 + + -1- + + + + + + + + + + +0+00 + + + + 0 + C 2__;_, —----- Ο tj p ._, ++++++ · p ,-Γ + 00000 flj,t akti g + + + + + + + + +000+00 + +00 +

H S W

É-I

2 --· M-----—— - -1- + flj,t akti g + + + + + + + + + + + + ++ + « + + + + + + + flj,t akti g + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + l-ι n_.

+0 + + + + + + + + + + + + + +0 + + + ++ + + + +

E-I

r·' + + + + + + + + + + + flj,t akti g + + + + + CC flj,t akti g + + + + + + + + ++ + + + + + -1—1-+ + • M + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + q ” + O + + + + + + + + + + + + + flj,t akti g + flj,t akti g + + + ++ + + • + Ί- + + + + U __, + + + + + + + + + • ,_i + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + ^ ^ OO + + + + ++'+ + + + + + +©© + + + + + + + + +

u cq cq cq CQ

S <i;<î;cqcQ<i;<Ji<!;<<i:<+cq<;<i5pQ + cQ<;tfi + '< + <î<i5<;<î S flj,t akti g i s g -°.

^ I ^ -w ιΛ-'** M ;\i î\! 4P. ^ ht ^—». M -—»% ·. ,—- μ-4 4J ? f £\j ® Γί ® Γ! N ' en ro ci O ^ ^ + i 05 iJ U “ U >n +i >τ·i ;

w i .— i —· h & Flj,t akti g p* + ' .P - I

_ + i + i rq π s¥ü. üü ρ.'-0 « o ro cn ,_7 ^4u u u U jh îh u u u vom, q r-* JJ î 3^ U + υ M- in h M cq en O CQ CQ CQ cq CQ υ υ v£> cq tn O S in U | 03 + + + + + -ΐι + ίΜ + ίνίΓΟ+ίΜ+ΜοΟ ; < +___!____:-------

Μ · N N N fj Μ M tM CM CM CM (M rM <M (M N

ΓΤί q 'r—\'.

ι-i H H ·—( «—3 r—I r—3 H ’ 3 t—3 *-î ------- λ ~ ο υ υ oüu^ cj ÜÜH-ESÜHHHÜÜ ίβ c-l ^ ^ flj,t akti g Υ ^ K r-t U ''t' t-l<~3 ^^3|||||||||| | E^ γί 05 hi + »3· nji -?ji t}* U O (Q + U Flj,t akti g CQ CQ + + + + + + + + + + .+ ,„.1 I I - I I _ I I - ΓΜ TJ M CNl C^l M + + r^ï CO CJ +3 Μ M <M OO (Vl OJ Γ4 P*4 (M fvl i*J ^ C^l

DK 157300 B

4* ~ + + 25 n —' £ C-.

£~++o+++ L___ ω ~ | w O* + + tn 'T' + +

<,· -« + 4-. °+ 4· I

___ ____I

IM H- 4- +. dp 4- + UH + ,4· + J Z. 4- 4-. ? + + ++ + + ^ <J—'++++ + + f: h* .

y -—«* +4* n i % - flj,t akti g + +0 + + 145 !

,__ I

X3 H Π e_i (tf r-w -f* "f“ r—( + S. w nJ ^ ο O O O 4* +

Su« s--°\ s " _________: A 1 i- k a.

: ω rfk ^ ,< ^ + + i' il S - ^4-4- +4-4- i

« i \ |J J υ IkJ < - flj,t akti g + + ο 4- 4- 4- J

H g--T Λ__:____! H \ _ S J 4- + \ 0—1 g i

Eh \ O- p G _ + + \/ S + + ++++1 « \/ ^,-^3+ + Y 6 d +4-++++^ < V H ’t —’ + 4- Λ- P -^+4-4- + + + &4 U / O- £, Ih + ++4-+ + J /0— S__/ | g ü I Z=V I? -f > a?1 s" s'~ g 1=7 » + - W aT i'ï +00 + * + « A - « _ î î “ A:_______ ?k A + + i) «-ïîîîîî /--/S-A μ Ü 4-++++4- / · / £ +4-+4- + + os d + + οι K CT + + « --— --- • ^4++ ^ M .· + + flj,t akti g + + + O C flj,t akti g + + + 4- _____—---.

cr + + + h- + + HH £j. flj,t akti g + + 4- 4 -:-

,; + + υ I

υ -. 4- + Μ + * 1 J _ + t i t 1 flj,t akti g « « 2 Ξ χ + ΐ ΐ i ± g 4- + __;__ S «« · υ Bfl ~ S + + __|a «i<

(Nî C\J

UUïï 0404 —— [ flj,t akti g }4 ry »—*. I l y' - -< « m _. K u^-ûOu i * · - * 1 sji 0-1 04 (Μ V)· □( < —-- < i—i tu 1-4 Λ oJ oj ^ nmn im r·] oj ni +-·+- & -Î'hS'O'Sh'

Ε4Π UUù+.

- OUüOUU

CC II I » I I I I

^ ^ *ψ ν,' Ti-t

pj' ^ r\) rO f\] N ml (VJ

DK 157300 B

26 η,''·'· + ή + + + + ++ + + 4· flj,t akti g + + + + + + + + + + | tO Cl* * i

____ I

* flj,t akti g .- ' I

, I

” S· + H- + -1- + + + |

+ + + O + -I- + + H- + + + ο ο + I

OT [ \ ' . "" flj,t akti g ' " — " | * l v-4 4* + + + + + i •-θ' 4--1-+ + + + + + + 4- + i

+ + + + + + + 4- + + + + + + + Flj,t akti g ______________ _______ \ t

·' I

ü ^ I

2 ·ί£.

+000+00000 +· + 000 I

s 1 17-;-! (Ü rw +1 ,‘s./ q 0 00 + + + + + +- + 0 0 0 + » & υ ! E-* --& r ' _ ' : 1 - g g. ί S h |;

> h e·· i,.J

q rtjU + + + + + + o + +o + +o + +| « \/~] - r « X 3--! « _ /°Λ 1 c- + + : Z \£ Qj g M W + + + + + + + + + ++ +00 + g z-u S υ : H ^=Z/ 5 _—------—i flj,t akti g << 2 v* ^ .-+ flj,t akti g + + ' J3 i + + + + + + + + + + + + 0 + + ! Λ ! ____ r- ,-,---T- --- - ----------- - --------« ! f i û + + + + + + + + + + + + + + + ; ·<** + + + + flj,t akti g + + + + + + + + + + j μ + + + + + + + + + + + + + + + H ^ ‘ § ï d + + + + + + + + + + + + +4- v • — U.^ + + + + + 4- 4- + + + + + + 4* 4· ?

+ + + + + 4- + + + flj,t akti g + + + + + j υ « î t ·· j

^ r~t ++ + + + + flj,t akti g +4* ++I

Η,#ν + + + + + + + + + + + + + + + i ^ + + + + + + + + + + + 4- + + +2 t ιηΐΛΐηΐΛΐηιηΐΛΐηιηιηιηιηιηιηιη; W t-M +4 »M l-H + t-î; Î+-; ¢+ + Flj,t akti g M-ί k*-S + + ?

NC*JNNNNNiVi^i(vîMN(Vî(4M· UÜOUÜUUUUÜUÜU ÜU ; •S* n ffi ’ «. "q co eo K t-Γ1 Ό ! en n ÎU Ό & ^ ' * U s W .«·*· Ü o ï - ! < >o ^ w æ « + u υ ^ ^ o u ; m h ' υ υ υ so ^ ^ vn« —1 1 V. 4 ! 3 < rf.ü° '«J ü ^ u o ^ g ^ Γ g Λ V -i '& Œ t h V flj,t akti g m J, V U - K « ^ r« υ υ υ m « co υ μ υ υ 'd' o « flj,t akti g j .lit - r .iiii -iiij

ΝΝΝΊ’ΝΝΝΝίΙ'ιΊΜΝ'ΨΝΝ J

.

DK 157300 B

n, —· + 4 + + 27 ^ 4- 4- 4 I- '· 4 4- + 4 4 4 en C- <0* ^ -I· 4 4- 4 4 O 4- 4- 4 4 H- -I- + û, 4 4 4- -J- -I- 4 4 4-4 4 4- en ^ 4 4 4 4 4- • O +. 4- + + + + 4- <ς 4- 4- + 4* 4- 4* -l· H* flj,t akti g + + % oo" + 4 4 4 s3* 0 + + flj,t akti g -4- .^- + 4-4- + + *· £ _ "* f- + +

q ' O 400+044 OOO

Eh

W

£.,--:-- E-t H · W 5 1-1 H r C' Ό 4 4 4 > 4004 + 4 + 000 + H >< « £ —------- « $ .

J PG'— + + 4-4- + D.

Ό 4 + 4-4-44- + rn ft. H + + + + 4- + 4- + + + +

2 h U

D g---- P^4 2 H ^

Eh > 51 j + + + + <1 n +444 4-44 + 444 H.

h -—· +4 + 44 + + + + + + <n 4 + + flj,t akti g + + 4- + + 4- -I- h -(- + + + flj,t akti g + + 4- + 4- +

H

S ÎT flj,t akti g 4 + 4- +4 + flj,t akti g.

w + + + + + + + + + + 4- JJ 4- + 4- + + + 4- '! 4* H* 4~ • "^T" 4* + 4" flj,t akti g 4" + vh s—· 4* + 4- + 4- 4- + flj,t akti g + + 4- ^ + + + + + 4-4- + 4-4-4-

h (O lil h N

Γ*· σ> f—4 r—< r—1 4 + ta » a a υ flj,t akti g m + in ό r'· oo ,

OUUUggggggU

en -- a cm * O [7j m ü Τη en en m en en en m «j* u U 'ïj, |IÎ tn te SJ JT, SJ te h£ Εοηουυυυυυυ Λ »h O © ,oT 5 ^

flj t -—- '+· I —I —I —< ~l t-< —J —I

EHtn ^ ^ 'Λ'νυυυυυυυ rH * Π) pH| |, U C U d1 Ί' Ψ t 'f i)1 -f I «Il .

M I Γθ «Si ΙΛ Al Al «si Al Al a· *t

DK 157300 B

28 a h + + + -+

te <—î + + + + "t + + O

en · —

VI

ο.

Ξ + + + - i* + + + + + + + + -4- + »w ,_„ : σ' <; + + +

+ + + + + + + O

u Λ 2! « + riî OOO + + + + + ,ο r*<

"iS

U 0 0.0 + 0 0 0 0 «—» Ch υ h .

g A g A g cAJ s"^·--·· g ν°Ί “-- / o- *£. io + + + + + < \ ffi (NJ ? U + + + + + + + + 2 ζ-υ π g g jsk/ U h---- fc 1 El .

H O § ► - c_, i si; · nJ* S -· -C '— + h* 5 !>- (L + + + + + + + + C .M w

H

< ___ Μ _.

£7 + + + + + + + h Cj. + + + + + + + +- £4 4-4- H* 4* 4- + 4* 4· g ~ U N + + + + + + + -i- ¢2 ^ flj,t akti g 4~ 4* 4- À 4- H* H* ^ -t" 4· 4· 4- 4- 4· 4- 4- ü ^ **>* w- 4-4-4-4-4-4- 4. 4- -1* 4, 4. 4- 4- 4-

S 2 CQ

2 01 rt « "t w «i lî 1", H »W L, ·»-> <Γ ·Η ·Η μ* ·Μ q ü-So üoyu

W

•H

^ r-l (Λ Flj,t akti g t— (v 0> »-H f—( i—4 r—1 0) TJ.

« «ï IC S K’S ffi n flj,t akti g [I! ffi m Nf tr> Flj,t akti g t— co λ a υ^υυουυυ

êhvo < U cîCûflrtC

DK 157300 B

+ 29

Û4 r4 O O + + O

(0 rH

Ü3 ^____

LO

.θ' -4- + + Ê, <~ι Ο Ο + + + U) J + +

s Flj,t akti g O + + O

i —- 4.

2i o o + + +

iM

f ,Û r—( i—i n 'oo+oo U ___ B |Λΐ g flj,t akti g B ï _

î> O— > · vO

H \t hU^OO+OO

.g A !

b « -°H : *----- î ^-5 gN <«2 + + flj,t akti g g ô Iυ s > b -- 2 K 2 ^ U <c. <φ ‘ Λ — 0 0+00 >> °* J-l l·* ^ + + • ro + + 4* + H %_✓ 4* + H* + +

H

£ rr + + + + +. /i + -i- + + + .)-> 4- + + + +

O

u’ — 4- + h 4- + 2 w o O + + + flj,t akti g ΙΛ (fl

e> ti Flj,t akti g U) «} M Kl (4

" flj,t akti g u ·-« «H M

o u « υ υ i*

W • H

^ <* ·* Jô PO

r4 K S ® K

a) vO vO .

λ υ υ "Φ u υ g r.

·£ Λ Λ » «μ «μ h >π ,η flj,t akti g - ΐ7

<ί K Μ· ι Ü U

νΟ νΟ flj,t akti g «—· 1 1*1 Η + ^ Ν Μ

DK 157300 B

30 P. | Π| -* + + + +

- U1 -Ξ- 4.

+ 4- + + + I

M

. o" + 4- + flj,t akti g + + ‘ U< r«< + + + + + + + U} ^ 'hi -.4- + • O + + + + + + + <, '-s + + + 4- + + + _U + + + 0 C" 4- + + flj,t akti g + + «ÿS, + + + flj,t akti g + +0À ' ri. + 4- +

. ^ 'W' 4- 4· 4* 4* 4“ O O

- § JL --- s ri “ ·

s uAJ

ta \y E-* O'-' + + +00+0 !

« A %__

fl! Y Γ4 0 I J

O T==\ ffi «μ < Λ j. j. l j. u. j.

<7 ' Γχ rr iJ 4- 4- + 4- 4-4* § Z—O K ^ + + flj,t akti g + + + £ / U g U ++-+ + 4- + + h — * fr υ

Et s.

flj,t akti g

H

M g-- rîl <j* fl- * ^ fl- >

+ + + + + + O

P* • u ^ + + + + + + + • frj + + + + + + 4- M w + + + + + + 4- H __i £* CT* + + + + + + + 4-4-4-4-4- + + 4.» + + + + + + 4- ü i • u -— + 4- + -I- + + • »—< + + + 4-4- + 4- ^ ^ + + + + + + + “ " " ~ ^ ^ I-,-

ri* ffi vO

«5< K ?

,O

>y 1 %3 Æ I U « υ Το 'ro Τη s, ü ^ ·„υ a œ £ «J V a i υ n'0 *c - < >ïü t. υ « o flj,t akti g Ό I I I I I I

1-4 i <D Λ td

Et oo ___' 31

DK 1573Û0B

AKTIVITET OVERFOR PHYCOMYCETER

Tabel B.

-. j R2 Abs. r. Bas.m. Mort. Flj,t akti g (ClL 4-C1 ++ ++ + ++ 4-Br 2 2-Cl + '+ + ++ 4-Br 4-Br +++ ++ ++ ++ 4-CH- 4-C1 ++ + + + 2.4- (CIL 4-Br +++ ++ ++ ++ 4-C1 ù 4-Br +++ ++ ++ ++ Z-Cl 4-Br ++ ++ + 44 4-Br 4-CH ++ ++ + 4+ 4-Cl 4-F ++ +4 + + 4-Br 4-F ++ ++ + ++ __ — — * - —

,-N

Q ^k1

O O

pr ______ r1 r2 Isomer Abs.

r. Bas.m Mort. Rhi.

4-C1 4-Cl B +++ + + + 4-Cl 4-F cis. ++ + + + 4-C1 2-CH A +4 4+ + + 4-C1 2,4~(C1) B +++ ++ 4+ + 2.4- (ClL flj,t akti g A + + + + 2.4- (ClL· 4-C1 -3 trans ++ + ++ + 2.4- (Cl)f 2-CH.4-Cl A + B ++ ++ + + 4-C1 2,6-(’Cl)_ A '++.+ + 4 2.4- (Cl) 2-CH A ++ ++ + + 2.4- (ClL 4-CH^ A +.

++ + + 2, MCI)? 4-OCH A ++ ++ + + 2.4- (C]L 4-Cl -5 cis ++ · ++ + + 2,tt-(ClH 4-Br A +++ ++ ++. ++ 2.4- (Cl), H Λ ++ ++ + 4 2.4- (ClL 3,4-(Cl)_ A +++ +++ + ++ 2.4- (ClL 3-C1 A ++ ++H- ++ ++ 2, 4-(ClK flj,t akti g A +++ ++ + + 2.4- (Cl)^ 2-Br cis ++ -H- + + _ j I _____________ __________ Λ

32 DK 157300 B

Tabel C. BAKTERIOSTATISK OG BAKTERIOCID AKTIVITET

Tabellen sammenfatter flj,t akti g overfor de gram-positive bakterier.

<?

0-·'

O O

xy-3

R

]_ 2 bakteriostatisk aktivitet bakterlocid aktlvitet E. ins. Staph. Strept. E. ins. .Staph. Strept.

4-C1 4 -Cl ·++ 4+ 4+ ++ 4+ 4+ : 4-Cl H 4+ 4+ +4 + +·!· 4 4+4 : 4-Cl 2, 4-(Cl)„ +4+ 4+ 4+4 ++ 4+ +4+ flj,t akti g 4-Br 4-Cl' 2 +4+ +++ +4+ +++ + +++ | 4-Br 2,4-(Cl) +++ + 44+ 4+4 + -I-++ i E,4-(Cl) H 2 +4 0 4+ 4+ 0 4+ ! 4-OCH 4 -Cl ++ + +4 4 4 4+ ! H Z, 4-(Cl)_ ++ +4 +4+ 4 4 4+ .

| 2,4-(CL)_ 4-Cl 2 +++ ++ +++ ++ + 44 H 2 4-Ci.

+++ + +++ 4 4 +4 4-C1 · 2-C.1 +++ +4 +4+ 4+ 4. 4+ 2-Cl 2,4-(Cl) 4+4 +4 +4+ 44 4 +4+ ' flj,t akti g. 2-C1 4+4 4 +4 444 4 4+ 2- Cl 4-Cl +++ H· 44+ 444 4 +44 j 2.4- (Cl) 2,4-(Cl) +++ ++ 4++ +++ 4 +++ !

4-Br 2 H 2 4+ 4 +4+ +4 + 4+4 H 4-Br flj,t akti g 0 444 +4+ 0 +4+ 4-CH ' 2,4-(ClL +++ +++ 4+4 +44 4+ +44 4-Br3 4-Br 2 flj,t akti g ++ +++ +++ + +44 2.4- (Cl) 2-Cl 4+4 +4+ 4++ +++ 4+ +44 4-CI-I3 2 4-Cl +4+ 4+ +++ +4+ + +44 2.4- (Cl)?

4-Br +++ +4 +++ ++ + ++ 4-Cl 4 -Br +4+ 4+ +4+ +44 4+ 4-14 4-CH 4-Br 4+4 +4 +++ +44 4 4+4 3- Cl flj,t akti g 2,4-(ClL ++ 4 ++4 4+ + +++ 2-Cl 4-Br flj,t akti g +4 4+ 4+ 44 4 4+ 4- CH 2-Cl 4+4 + 4++ ++ + 4+4 4-Cl 4-CH ++-l· f 444 44 -1- +4+ | 4-Br 4_CH? +++ ++ ++ ++ + 44 1 4-C1 4-F 3 4 0 44 4 0 4+ 4-Br 4-F 4+ 4 4+4 -1+ 4 +4 +

Tabei C 33 DK 157300B

2 BAKTERIOSTATISK OG BAKTERIOCID AKTIVITET

,_N

O R1

^.o-ch2-1_J

" J bakteriostatisk ',.

.

- :-bakteriocia aktxvitet Ί -n? τ —akhiviteb.—— ----— r J- R- Flj,t akti g i E. ins, Staph. Strept. E. ins. Slaph. Strept.

4_C1 2-CH ,4-Cl cis ++++ 0 ++++ ++++ 0 ++++ 4-C1 4-CH, trans +++ ++ +++ +++ + ^++ 4_C1 2-CH, 4-C1 trans ++++ ++ ++++ ++++ + +++ 4.Cl 4-CH, cis+++ ++ +++ +++ + +++ 4-C1 4-C1 3 Λ ++++ + +++ ++++ + +++ : 4_ci 4-C1 B ++++ ++ +++ ++++ + +++ 4-C1 2,4-(Cl), Λ 0 0 ++ 0 0 ++ 4_C1 4-F 3 cis +++ 0 +++ +++ 0 ++'· 4-C1 Z-CH, Λ ++++ ++ ++++ ++++ + ++++ 4-C1 2-C1 3 Λ !

+1+ 0 +++ +++ 0 +-* + 4-Cl 2-CH B ; ++++ ++ ++Ί +++ + +^ + 4-C1 2,4-(Cl)_ B ; 4-4 4-4- ++++++ ++++ ++ ++ + + 4-C1 4-OCIT, 3 A i +++ 0 +++ ++ 0 +++ 4-C1 4-F trans 1 +4 + ++ + + ++.

4-C1 4-OCH, B ! flj,t akti g + ++ + + ++ ,4-Cl 2,6-(Cl), Λ · +1+ 0 ++++ ++ 0 ++++ j 4-Cl 2-Cl B +++ + ++ +++ + ++ ' 4-Cl 2,6-(Cl) .B +++ ++ +++ +++ + +++ 2.4- (Cl), 4-CH B ‘ ++ ++ ++ ++ + ++ 2.4- (Cl), 4-F 3 Λ I ++ ++ ++ ++ 0 ++ 2.4- (Cl), flj,t akti g, A !

+1+ + +++ +++ + +* + 2.4- (Cl)3 4-CH, A ! H++ ++ +++ Ί++ + +·' + 2.4- (Cl), 4-OCIi A ! ++ + ++ ++ flj,t akti g ++ 2.4- (Cl), 4-Cl cis I ++ + ++ ++ + ++ 2.4- (Cl), 2-CH, B +++ + +++ +++ + ++ + ; 2,4-(Cl), 2,4-(ci)_ a ; +++ 0 +++ +++ 0 +++ ’ 2,4-(Cl), 4-Cl trans ' +++ ++ +++ +++ 4+ ++ + 2,4-(Cl), 4-Br · A +++ + +++ +++ + ++ +2,4-(Cl^ 2,4-(Cl)- B +++ ++ +++ ++ + +++ 2.4- (Cl)'J H A +++ + +++ +++ + +++ 2,4-(Cl), 3.4-(Cl), A +++ ++ +++ +++ + ++ + 2.4- (Cl), flj,t akti g A +++ ++ +++ +++ ++ +++ 2.4- (Cl), 2-Cl A +++ +1· +++ +++ + +++ 2.4- (Cl)Î; 2-CH- 4-Cl A 4· B +1+ ++ +++ ++ + +++ 2.4- (Ci), 2-C1 B +++ + +++ 4+ + +++ 2.4- (Cl), 2,6-(0) A +++ ++ +++ ++ + '· + 2.4- (Cl), 3,5-(01,), 4-G A +++ 0 +++ +++ 0 +++ 2.4- (0)7 2,4-(Br)’, A +++ 0 +++ +++ ù ||+ 2.4- (Cl), flj,t akti g ^ A +++ + ++ 0 0 ++ 2.4- (Cl), 2-lîr cis 4 flj,t akti g ++ +'+ +++ + ^ 2.4- (Cl), 2-OCI1 A 44+ + +++ +++ + +++ flj,t akti g (Cl), 2-Br 3 ' trans 4 4-4- 4-4- ++ ++ 4 ++ • 2,4-(Cl)* 4,4,6 - (Cl) Λ +4 4· 0 ++4- 4+ 0 ++ 2.4- (Cl)?

2,5-(01,), A flj,t akti g 4 4 +4- +4 + +++ + ->++ 2.4- (0)3 2,5-(01¾ B +'+ ++ +++ +++ + + 34

DK 157300 B

Tabel C 2 (forts.)

BAKTERIOSTATISK OG BAKTERIOCID AKTIVITET

'' ~ bakteriostati sk bakteriocid- 9 akti vite t__aktivitet _ R -1- R Isomer " E.

inc. Staph. Strept. E. ins. Staph. Strept.

2.4- (θ), 2-0, 4-terl. but. A ++ + ++ +++ ++ 0 ++ ' 2,4-(0.)2 2,4,5-(0)3 A ++++ 0 ++ ++·:· 0 ++ ; 2,4-(0)- 2-0,4-tert. but. B flj,t akti g ++ ++++ +++ + +++ 2.4- (0)2 2,4,5-(0)3 B +++ + +++ ++ + ++ î 2,4-(0)2 2, 5-(Br)2.4-CH3 A +++ + +++ ++ + ++ ; 2,4-(0)2 2-F A +++ + ++++ ++ + +++ 4-01, 4-Br A +++ ++ ++++ ++ + +++ 4-0 4-Br A ++++ ++ ++++ +++ + +++ 4-Br 4-Br A -*-+++ + ++++ +++ + +++ 2.4- (0)2 2-OC2H5 A +++ + 0 ++++ +++ 0 +++ 2-0 4-Br A + B ++++ ++ ++++ +++ + +++ 2-0 4-Br B +++ ++ ++++ ++ + +++ pj 4-Br A +++ ++ ++++ + 0 +++ flj,t akti g 4-Br Λ +-H-+ +++ +-H+ +++ ++ +++ 2-Br 4-Br B +-H-+ ++ 4+++ +++ + ++++ 2.4- (0).

4-C/IIr A + B ++++ 0 ++ +++ 0 ++ 2.4- (0)2 4-C51IÏ; B 0 0 +++4 0 0 444 2.4- (0)2 2, 6-(01,)2 A 4444 44 4444 444 44 444 2.4- (0), 4-Br B 444 444 444 44 4 44 2,4 (0)92,6-(013), A4 B 444 44 444 44 4 44 2.4- (0), 3,5-(0î3)2 A 444 44 444 444 4 444 2.4- (0)?

4-iC3II7 A 4 B 44 44 444 44 4 44 2.4- (0)2 2-0,6-043 A 44 44 44 44 4 44. 2,4-(0), 4-tert. but. A 4+4 44 44 44 4 44 2.4- (0)2 3,5-(0)2 A 44 444 4444 44 44 4+4 2.4- (0)2 3-OI3, 4-0 A I +++ ++ ++ ++ ++ +

35 DK 157300 B

Tabel Flj,t akti g BAKTERIOSTATISK OG BAKTERIOCID AKTIVITET

fi-N

O R1 s<<r ^f>5-CH2-1-1 bakteriostatisk bakteriocid - o _ aktivitet__aktivitet _ R+ Flj,t akti g E.

ins. Staph. Strept. E. ins. Staph. Strept.

2.4- (Cl)p 4-Br A+B +++ ++ ++++ ++ + +++ 2.4- (Cl)2 Flj,t akti g A+B ++++ ++ ++++ +++ + +++

Tabel C

4

,-N

U1 y- X\ch2-ch2-1-1 bakteriostatisk bakteriocid R1 R2 Icomer i.VÎ .te.t____aktivitet _ E. ins, Staph. Strept. E. ins. Staph. Strept, 2, 4-(Cl)2 2-C1 4444 444 4444 44 t* 44 444 2, 4~(Cl)y 2,4-(Cl);> 44^ 4 444 4444 444 44 444 2P 4-(01)2 2,6-(Cl)2 Λ 4 B flj,t akti g 444 4444 444 44 444 2, 4"(Cl)2 4-OCH3 A 4 J3 444*i* 4 444 444 4 44 2.4- (01)2 4-01 4444 44 4444 444 4 444 2.4- (0^2 H 4441 44 444 444 0 44.

36

DK 157300 B

T^IdôI. C

~ BAKTERIOSTATISK OG BAKTERIOCID AKTIVITET

5 ~~ -a Ο^Ό R J-1. ^ ^ bàkteriostatisk aktivitet bakteriocid -aktivitet {?, jjiB. filnpli. ClrepU E). îuk. 'Slaph. Slrr.pl 4-(r,l)^-C6H3 CzHc. A+B 3 3 + +3- +++ ++ ° Ή+ .a.C; H1 C?Hr. A+B 3 3- + o ++ + ° H, C_Hr A+]3 3 + o ++ ° ° °

3 (> 4 Z J

rH flj,t akti g H C H A H B -H· + ++ ++ ° ++ 3 (> 1 1 ·> ,3.4-(01),-(:,11, C.H A+B ·1·Μ· +-I ·Η+ H++ + ’ ' ' j> b Z Z b -Β,.Ο,Η, C_H A-I B -H- + ++ ++ ° η ·) Z 5 3- (C))„-C6H c:?hü A I B -H· + ++ '++ ° :

Cl, Λ -F- CA H CZHf, A+B ++ 0 ++ ++ ° + +.

p, r - C, H C.H A+B 3 3 o + ++ ° + 6 Ί Z 5 -Cl»C, H CCH A+B 1+ o 3-3- ++ o ++ 6 4 z b -C.l, 4-B.r-C, H, C_H. A+B +++ + ++ +++ + · + ’ 6 3 z b

4- lSr^-C^H C2H5 A·! B -I++ + ++ + 'H

•OCH ~C, H. C,Ht. A -IB + o + +0 + 3 6 4 Z b -t bien y] C?H A + B -I ο + ο o J.

-CH0, 4--CJ -C / Flj,t akti g C, H A+B +++ + + +++. + 3 b j cj .i

Cl, 4 flj,t akti g OC H- °?Η5 A lB '' ' ++ + ° ' -ftnnbUiyl C^II,- A+B) +-!

3 3 ++ + 0 -01 -1 Ivjenyl C^ AIR ++ -I Flj,t akti g ο o -OCH., 4 -Cl-C, BU C H A -1 B -I o + + ° + :> b J Δ b r 4-(Cl) --C, BR «C0H_ A+B -1+3 3+ 3 3+ +++ + +3- Z o :> ( r 4-(01 L~ej-L nC Flj,t akti g 3+3- +3-I 3+3- +++ +3+ +1!

'z 6 3 ί 9 r4-(Cl),-C,H_ )iC.H A+B 3 1·+ 3 + +3 3 3 +3 ++ ! 3 : Z 6 3 b 1 1 r4-(C.])?.-C6H3 »C6h]3 A+B 3 3 3 3 3 + 3 3 1 +3 3 ++ 013 f 4- ( C1 ), - CH »C,Hir AIR 33+ il! 3+3 3-H 3 3 3 3 3 Z 6 3 < \ j 4—(C. 1 flj,t akti g, --C 14 flj,t akti g A 3 B 3 1+ +3 3 13 3 +3 3 1 3 3 r Z 6 3 h J i ,4-(C1)0-C6ho CH?d A 3 B I o 3 + o 3 ,4-(01 )„ -CB H. CH,OH {mus + ο + ο o +

1 e. 0 -> Z

4--(0] ), -C HCH.OH A ! B ++ ο I +1- ο 3

’ t. b Flj,t akti g ί é',1 \ -C H f'H OH ( -1 r; +.

O O + .O O

37

Tabel C BAKTERI OS TATIS K OG BAKTERIOCID AKTIVItRK 1 5 7 3 0 0 B

6 _N

U ? ch2

Alkyl-0-CH2-J-* —— 1 | ' ' ‘ ' J i " " .

bakteriostatisk aktivitet bakteriocid aktivitet Alkyl isomer £. ^ns< staph. Strept. E, ins, Staph. Strept.

CH^ cïs + ο ο + ο o C„H trans ++ + ++ + o + Z 5 nC^H^ cis ++ + + ++ ο o nC ,H„ AiB +++ ++ +++ + 0-1- 4 9 nCJI cis +++ +++ +++ +++ o ++ 5 11 nC.H _ .cis +++ ++ ++ .++ + ++ b 10 nC„H „ cis +++ +++ +++ +++ + ++ 7 15 nC0H cis +++ ++ +++ ++ + +++ o 17 '

Tabel C

7 r-N

O

o o

Aryl-CH2-0-CH2-1-1 bakteriostatisk aktivitet bakteriocid aktivitet

Aryl isomea.-----------;---- E.

ins. Staph. Strept. E. ins. Staph. Strept.

4~(C/1+-)-0, H„ cis +++ +++ '+++ +++ + î++ 6 5 5 4 4-(0.1+-) = 0.14. trans +++ ++ +++ +++ ++ ++ + ' 6 5 6 4 4-Br-G/ H.

cis +++ ++ +++ +++ + +++ 6 4 2.4- (01)-0/H cis +++ +++ +++ ++ + ++ ' 2 6 3 2.4- (01)2-0^Ι+2 trans +++ ++ +++ +++ + ++

:33 DK 157300 B

RAKTERIOSTATISK OG BAKTERIOCID AKTIVITET

Tabel C

8

,-N

O vC1 0x0\==/

Aryl-CI^J-1 ----- bskteriostatisk aktivitet baktèriocid aktivitet

Aryl --—----- E.

ins. Staph. Strepfc. Flj,t akti g. ins. Staph. Strept.

CkHL +++ 44 44 +++ 4 44 6 5 4-C1-C, H. 444 44 flj,t akti g 444 44 44 6 4 4_F-C/H. 444 44 ++ I ++ + · 44 6 4 4-CH0-C, H. +++ 4+ 444 4+4 44 444 3 6 4 4-Br-C/H.

444 44 444 4r4 44 444 6 4 4-OGH---C/ H. 444 4 444 444 4 444 3 6 4 4—(C,H_)-C,H. 444 44 444 44 4 44 v 6 5 6 4 39

DK 157300 B

Tabel D

-N

y o ÔH, -Ar 0^0

Vaginal candidosis i

Ar r frotter: ED^Q-vaerdier i pig/kg legemsvægt • (oralt) 2 j 4-C1 -C ,H CH OH 10 C 0 j ù 2.4- Cl,-C,H, CH., OC., H 10

L O J L L D

2.4- Cl.,-C,H, CH On.

CH 10 2 6 3 2 4 9 2.4- CL, ^C ,H CH0OCH0C=CH 8

ù O 5 LL

2.4- C1 -C ,H. CH OCH0 -C, H - 10 2 6 3 2 2 6 4 (4-Br) 2.4- cl2-C6H3 CH2OC6H5 5 2.4- Cl2-C6H3 CH2OC6H3(2-Cl, 5 4-t.C4H9) 2.4- Cl2-C6H3 CH2OC6H4(4-CéH5; 10 2.4- Cl2-C6H3 CH20-(2-naphthyl) 10 2.4- Cl2-C6H3 CH2S-C6H4(4-Br) 2.5 2-Cl-C,H.

CH0CH -C ,H_ L 10 6 4 2 2 6 5 4-CH -C .H Flj,t akti g 10 364 64' 3' 4-Br-C,H C ,H (4-F) · 2.5 6 4 6 4 4-Cl-C6H4 C6H4(2-C1) flj,t akti g 2.4- Cl2-C6H3 C6H3(2,4-C12) 2.10 4-Cl-C6H5 C6H4(4-Br) ^ 10 2.4- Cl2-C6H3 C6H3(2, 6-Cl2) flj,t akti g 2.4- Cl2-C6H3 C6H4(4-OCH3) 10 2.4- CH-C.H, C ,H (4-C1) 10 2.4- Cl2-C6H3 C6I-I (4-CN) 10 40

DK 157300 B

Nâr de omhandlede forbindelser anvendes i kombination med egnede bærere, f.eks. i opl0sning, suspension, pudder, pulver, salve, émulsion og lignende former, iagttages en h0j aktivitet over et meget stort fortyndingsinterval.

For eksempel har det vist sig, at koncentrationer af den aktive bestanddel varierende fra 0,1 - 10 vægtprocent baseret pâ vægten af det anvendte præparat, er effektive til bekæmpelse af fungi eller bakterier. Naturligvis kan h0jere koncentrationer ogsâ anvendes i afhængig-hed af den særlige situation.

Fremgangsmâden if0lge opfindelsen belyses.nærmere i de f0lgende eksempler., hvor flj,t akti g dele er vægtdele.

Eksempel 1 .

En blanding af 1,1 dele imidazol, 1 del 2-(brommethyl)- 2,4-bis(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan, 0,4 dele kaliumiodid og 20 dele dimethylformamid omr0res og tilbagesvales flj,t akti g 12 timer.

Vand tilsættes og produktet ekstraheres med diethylether Ekstrakten vaskes to gange med vand, t0rres, filtreres og inddampes. Remanensen af 1-[2,4-bis(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2âÿlmethylJ imidazol omdannes til nitratsaltet. Det râ sait fr. -filtreres og udkrystalliseres fra en blanding af 2-propanol oç diisopropylether til dannelse af 1-[2,4-bis(4-chlorphenyl)- 1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazolnitrat, smeltepunkt 192,3° C.

Eksempel 2.

En blanding af 7 dele imidazol, 7,5 dele 2-(brommethyl)-2-(4-chlorphenyl)-4-phenyl-l,3-dioxolan, 2 dele natriumiodid og 100 dele Ν,Ν-dimethylformamid omr0res og tilbagesvales i 48 timer.

Reaktiosblandingen fâr lov at henstâ ved stuetempe-ratur og hældes pâ vand. Produktet ekstraheres to gange med benzen. Ekstrakten udvaskes to gange med vand og opl0snings-midlet fjernes i vakuum.

Remanensen af 1-[2-(4-chlorphenyl)-4-phenyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-imidazol omdannes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether. Det râ sait 41

DK 157300 B

frafiltreres og krystalliseres ud fra 4-methyl-2-pentanon til dannelse af l-[2-(4-chlorphenyl)-4-phenyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazolnitrat, smeltepunkt 153,2° C.

Eksempel 3 .

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 2 og ækviva-lente flj,t akti g af de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles f01gende imidazolsyreadditionssalte:

,-N

U

^xO~r6 r6 7 Saltenes ______ R Syresalt smeltepunkt

4 “Cl 2,4-(Cl)2 HNOs 196,6°C

4-Br 4-C1 HN03 152,6'C

4-Br 2,4-(Cl)2 HN03 205,3°C

2.4- (Cl)2 - 2(COOH)z 107,7eC

4-OCH3 4-C1 HNOs 196,3°C

2,4-(Cl)2 hNOs 163,8°C

2.4- (Cl)z 4-Cl 1 l/2(COOH)^ 119,9°C

4-Cl HNO, 134.70 C

â flj,t akti g 2-C1 HN03 183,8°C

2-Cl 2,4“(C1)2 HN03 164,2°C

2.4- (Cl)2 2-Cl HN03 151 °C

4-Br 2-Cl HN03 194,7°C

2.4- (Cl)2 2,4-(Cl)2 HNOs lùl{29C

4“Br - HNOs 156 ( 5°C

4-Br HN03 131,1 °C

4-CH3 2,4-(Cl)2 hNOs 193,6eC

4-Br 4-Br HNC>3 144,3°C

4-ch3 4-C1 HN03 200,8°C

4-C1 4-Br HN03 145,2°C

42 DK 157300 B

„6 t,7 c„rMal.

Saltenes y smeltepunkt

4-CH3 4-Br Flj,t akti g 210,5°C

3- C1 2,4-(Cl)2 HN03 165,4°C

2-C1 4-Br HN°3 flj,t akti g, IeC

4- CH3 2-C1 HN03 207,5eC

4-C1 4“CH3 HN03 144,3eC

4-Br 4“CH3 HN03 140,2° C

4-C1 4-F HN03 flj,t akti g 4-F HN03 179,3eC

Eksempel4.

En blsnding af 13,6 dele imidazol, 18,5 dele 2-(brommethyl)-2“(o-chlorphenyl)-4~(p-chlorphenyl)-1,3-dioxolan, 4 dele flj,t akti g og 150 dele dimethylformamid omr0res og tilbagesvales i 72 timer.

Vand tilsættes og produktet ekstraheres to gange med diisopropylether. De forenede ekstrakter vaskes to gange med vand, t0rres, filtreres og inddampes.

Remanensen renses ved s0jle-kromatografi over silicagel ved anvendelse af trichlor-methan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elue-ringsmidlet afdampeSo Remanensen af 1- [2- (o-chlorpîienyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazol omdannes til nitratsaltet i 2-propanol og diisopropylether. Saltet frafil-treres og udkrystalliseres fra en blanding af éthanol og diisopropylether til dannelse af 1-[2-(o-chlorphenyl)-4-(£-chlor-phenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazolnitrat, smeltepunkt 183,1° C.

Eksempel 5 .

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 4 og substi-tuerende den deri anvendte 2-(brommethyl)-2-(2~chlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-l,3-dioxolan med en ækvivalent mængde af 2-(brommethyl)-4-(4-bromphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan fremstilles: 1-C4-(4-bromphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazolnitrat, smeltepunkt 141,9 C.

43 DK 157300 B

Eksempel 6 .

Til flj,t akti g omr0rt opl0sning af 2r3 dele natrium i 80 dele methanol sættes 6»8 dele imidazol, efterfulqt af tilsætning af 100 dele dimethylformamid, og methanolen fjernes ved opvarm-ning ved atmosfærisk tryk til en intern temperatur pâ 130°C opnâs.

Derefter tilsættes 7 dele A-2-(brommethyl)-2-(p-chlor-phenyl)-4-(4-chlor-o-tolyloxymethyl)-1,3-dioxolan, og blandingen omr0res og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen hældes pâ vand og produktet ekstraheres med benzen. Flj,t akti g t0rres og inddampes i vakuum. Remanensen af A-l-Î2-(p-chlorphenyl)- 4- flj,t akti g -1,3-dioxolan-2-ylmethy 1^1 imidazol omdannes til flj,t akti g i 2-propanol. Ved tilsætning af diisopropylether udfældes saltet.

Det frafiltreres og udkry-stalliseres fra en blanding af methanol og diisopropylether til dannelse af cis-1-Î2-(p-chlorphenyl)-4-(4-chlor-o-tolyloxymethyl) -17 3-dioxolan-2-ylmethylJimidazolnitrat, smelte-punkt 164,3°C.

Eksempel 7 .

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 6 og ækviva-lente mængder af de ‘;tilsvarende udgangsmaterlaler f rems tilles f0lgende imidazoler Og imidazol-syreadditionssalte: o

.-N 0 P

44 DK 157300 B

c 7 Syresalt

Isomer Rb R.

eller Saltets smeltepunkt, — — base— trans 4-Cl 4-01.,2-01^ HNO3 190 “ 190 r 7 cis 4-Cl .4-CH3 HNO3 140 2° trans 4-Cl 4-CH^ HNO3 l60° trans 4-01 4-01 HNO3 ,17118 — 176,9 cis 4-ci 4-ci HNO3 165,8 - 169,6° B 4-Cl 2,4-01 HNO3 l60 - 165/3° cis 4-01 4-F HNO3 172,3 - 174,5° trans 4-01 4-F HN03 175,9° A 4-01 2-CH3 HNO3 134,6 - 145,4° B 4-01 2-CH3 HNO3 156,6 - 161,6° B 4-01 2-01 HNO3 170 5° B 4-01 4-OCH3 HNO3 133 2°

A 4-Cl 2,4-(Cl)2 base 175,4-179, 5eC

A 4-Cl 2-C1 base 140,8-143,6°C

A 4-Cl 4-OCH^ base 111,1 C

Eksempel 8 .

Til en omr0rt opl0sning af 4,6 dele natrium i 160 dele methanol sættes successivt 13,6 dele imidazol, 300 dele dime-thylformamid og 4 dele natriumiodid.

Methanolen fradestilleres ved atmosfærisk tryk til en intern temperatur pâ 130° C op-nâs. Derefter tilsættes 25,9 dele A + B-2-(brommethyl)-2-(p-chlorpheny1)-4-(2,6-dichlorphenoxymethyl)-1,3-dioxolan, og det hele omr0res ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Reaktions-blandingen fâr lov at afk01e til stuetemperatur og hældes pâ 45

DK 157300 B

pâ vand.

Produktet ekstraheres to gange med benzen. De forenede ekstrakter udvaskes to gange med vand, t0rres og inddampes i vakuum. Remanensen, som indeholder "A"- og "B"-isomere, kromato-graferes over silicagel med chloroform som elueringsmiddel. "A"-isomeren opsamles som en olieagtig fri base og omdannes til nitratsaltet i 2-propanol.

Det râ sait udkrystalliseres fra 2-propanol til dannelse af 3,8 dele A-l-[2-(p-chlorphenyl)-4-(2,6-dichlorphenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazolnitrat, smeltepunkt 145,8° C."B"-isomeren opsamles ligeledes flj,t akti g en olieagtig fri base og omdannes til nitratsaltet i 2-propanol og diisopropylether.

Det râ sait udkrystalliseres fra 2-propanol til dannelse af 2,2 dele B-l-[2-(£-chlorphenyl)- 4-(2,6-dichlorphenoxy,ethyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazol-nitrat, smeltepunkt 197-200,5° C.

Eksempel 9 .

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 8 og ækviva-lente mængder af de passende udgangsmaterialer, fremstilles f0lgende imidazoler og imidazol-syreadditionssalte: A-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(o-tolyloxymethyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazolnitrat, smeltepunkt 156,2° C, B-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(o-tolyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazolsesquioxalat, smeltepunkt 138,5° C, A-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(2,β-dimethylphenoxymethyl)- 1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazolnitrat, smeltepunkt 155,6° C og A + B-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(2,6-dimethylphenoxy-methyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidaxolnitrat, smeltepunkt 134,5° C.

Eksempel 10 ,

En blanding af 6,8 dele imidazoi, 7,8 dele A-2~(broœietkyl) -2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(phenoxymethyl)-1,3-dioxolan, 4 dele natriumiodid og 150 dele dimethylformamid omr0res og tilbage- 46

DK 157300 B

svales i 3 dage.Reaktionsblandingen fâr lov at afk01e til stuetemperatur, hældes pâ vand og produktet ekstraheres 2 gange med diisopropylether.

De forenede ekstrakter, der inde-holder A-l- [2- (2,4-dichlorphenyl) -4- (phenoxymethyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazol udvaskes 2 gange med vand og g0res sur med et overskud af koncentreret salpeteropl0sning. Saltet frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af éthanol og diisopropylether til dannelse af 5,6 dele A-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(phenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-imidazolnitrat, smeltepunkt 180,5° C.

Eksempel 11.

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 10 og ækviva-lente mængder af de tilsvarende flj,t akti g fremstilles f01gende imidazoler og imidazol-syreadditionssalte:

--N

O

^vfy*6

Syresaltc Smelte- eller

Ieomer R° R5 punkt base 7Γ 2,4-(Cl)z 3, 4-(C1)z-C6H3 152,1°C HN03 A 2,4=(Cl)2 3-Cl-C6H4 120,9eC HN03 A+B 2,4-(Cl)2 2-CH3,4-Cl-C6H3 121,9°C HN03 A 2,4»(C1)2 2,4-(Br)2-C6H3 164,9eC HN03 cis 2,4-(Cl)2 2-F-C6H4 135,9°C HNC>3 A - 4-Br-C6H4 167,6°C HNOs B 2,4-(Cl)2 4-Br-C6H4 131,1°C HN03 cie 2,4-(Cl)2 4-F-C6H4 151 -152°C HN03 A 2,4-(Cl)2 4-CH3-C6H4 141,8°C HN03 B 2,4-(Cl)2 4-CH3-C6H4 145,1°C (COOH)2 flj,t akti g 2,4-(Cl')2 4-OCH3-C6H4 184,7eC (COOH)2 cis 2,4-(Cl)2 4-Cl-C6H4 152,7°C HN03

47 DK 157300 B

Syresalt 6 c Smelte- eller

Isomer R R punkt base A Z,4-(C1)2 2,4-(Cl)2-C6H3 146,5°C HN03 A 2,4-(Cl)2 4-Br-C6H4 158,9°C HNC>3 A Z,4-(C1)2 3,5-(CH3)2,4-Cl-C6H2 185,7°C HN03 A 2,4-(C;)2 4-CN-C6H4 208°C HN03 A 2,4-(Cl)2 2-OCH3-C6H4 110,6°C 2(COOH)2 A Z,4-(C1)2 6-Br~2-naphthalenyl 195,5°C Flj,t akti g cis 2,4-(Cl)2 2-naphthalenyl 156,3°C HNC>3 A+B 2,4-(Cl)2 4-Cl-2-naphthalenyl 136,7°C HN03 cis 2,4-(Cl)2 4lBr-C6H4 121,8°C base

Eksempel 12 »

En blanding af 13,6 dele imidazol, 22,2 dele af A + B-2-(brommethyl)-4-(o-chlorphenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)- 1.3- dioxolan, 4 dele kaliumiodid flj,t akti g 150 dele dimethylformamid omr0res og tilbagesvales i 3 dage.

Reaktionsblandingen fâr lov at henstâ til afk0ling til stueteraperatur, hældes pâ vand og produktet ekstraheres 2 gange med diisopropylether, De forenede ekstrakter vaskes 2 gange med vand„ t0rres f filtreres og ind-dampeso Remanensen renses ved s0jle-kromatografi over silica-gel under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel til dannelse af to fraktioner.

Den f0rste fraktion inddampes og remanensen af A-i-[4-(o-chlorphenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazol opl0ses i en blanding af 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether.

Opl0sningen g0res sur med et overskud af flj,t akti g salpetersyreopl0sning. Nitratsaltet frafilcreres og udkrystalliseres flj,t akti g en blanding af 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether til dannelse af A-l-[4-(o-chlorphenoxymethyl)- 2.4- dichlorphenyl)~1,3-dioxolan~2-ylmethyl]imidazolnitrat, 48

DK 157300 Flj,t akti g 136,2° C.

Den anden fraktion inddampes, og remanensen af B-l-[4-(o-chlorphenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazol opl0ses i en blanding af 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether.

Opl0sningen g0res sur med et overskud af oxalsyre. Oxalatsaltet frafiltreres og udkrystalli-seres fra 4-methyl-2-pentanon til dannelse af 4 dele B-l-[4-(o-chlorphenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazoldioxalat, smeltepunkt 103,5° C.

Eksempel 13 «

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 12 og ækviva-lente mængder af de tilsvarende udgangsmaterialer, fremstilles f0lgende imidazoler og imidazol-syreadditionssalte.

Hvor der kun er angivet en isomer, opnâedes der ikke nogen anden fraktion ved kromatografi.

O

E7 ^ 49

DK 157300 B

Saltets

Isomer R5 R/ Flj,t akti g smeltepunkt A 2,4-(Cl)2 2,6-(Cl)2 HNO^ 159° cis 2,4-(Cl)2 2-Br HN03 142,2° trans 2,4-(Cl)2 2-Br 2(C00H)2 151,3° A flj,t akti g 2,5-(ch3)2 hno3 180,9° Flj,t akti g 2,4-(01)2 2,5-(CH3)2 1,5(C00H)2 142,7° A 2,4-(Cl)2 2,4,6-(Cl)3 HN03 181,6° B 2,4-(ci)2 2,4,6-(ci)3 2(cooh)2 143,9° A flj,t akti g 2-Cl,4-C(CH3)3 HN03 141(2° B 2,4-(Cl)2 2-C1,4-C(CH3)3 HN03 l4l, 1° A 2,4-(01)2 2,4,5-(Cl)3 HN03 196,1° B flj,t akti g 2,4,5“(C1)3 l)5(COOH)2 173,6° ci f 2,4-(01)2 2,5-(Br)2,4-CH3 HN03 175 Λ° A 2,4-(Cl)2 20C2H5 hn°3 117,7° â+B 2-01 4-Br HK03 145,3° B 2-C1 4-Br KNO3 152,7e A 2-Br 4-Br HNQ3 149,9° B 2-Br 4-Br HNO3 169,3° A 2,4-(01)2 2-C1, 6-GH3 HN03 154,2° 50

DK 157300 B

Eksempel ü.4.

En blanding af 9/7 dele lH-imidazol/ 12/5 dele A + B-2-(brommethyl)-4-(4-bromphenoxymethyl)-2-(4-methylphenyl)- 1.3- dioxolan/ 3 dele kaliumiodid og 135 dele N/N-dimethyl-formamid omr0res og tilbagesvales i 72 timer.

Reaktionsblan-dingen hældes pâ vand og produktet ekstraheres flj,t akti g gange med diethylether. Ekstrakten indeholdende A-l-[4-(4-bromphenoxymethyl )-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-ΙΗ-imidazol vaskes flj,t akti g gange med vand7 og et overskud af kon-centreret salpetersyreopl0snïng og 2/2'-oxybispropan tilsættes.

Det damiede sait fraflltreres og udkrystalliseres fra en blanding af éthanol flj,t akti g diisopropylether til dannelse af 5,6 flj,t akti g A-l-[4-(4“hromphenoxymethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat/ smeltepunkt 175,5° C.

Eksempel 15.

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 14,men substi-tuerende den deri anvendte A+B-2-(brommethyl)-4-(4-bromphenoxy-methyl)-2-(4-methylphenyl)-173-dioxolan med ækvivalente mængder af A + B-2~(brommethyl)-4-(4-bromphenoxymethyl)-2-(4-chlor-phenyl)-1,3-dioxolan og A + B-2-(brommethyl)-4-(4-bromphenoxy-methyl)-2-(4-bromphenyl)-1,3-dioxolan fremstilles A-l-[4-(4-bromphenoxymethyl)-2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidazol og dets nitralsalt, smeltepunkt 158° Flj,t akti g og A-i-[4-(4-bromphenoxymethyl)-2-(4-bromphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-ΙΗ-imidazol og dets nitratsalt, smeltepunkt 170,8° C=

Eksempel 16.

En blanding af 7,9 dele IH-imidazol/ 11/5 dele A + B-2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-phenylphenoxymethyl)- 1.3- dioxolan/ 4 dele kaliumiodid og 135 dele N,N-dimethyl-formamid omr0res og tilbagesvales i 3 dage.

Reaktionsblandin- 51

DK 157300 B

gen hældes pâ vand og produktet ekstraheres to gange med diethylether. De forenede ekstrakter vaskes med vand, t0rres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved s0jle-kromatografi over silicagel ved anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel.

Den f0rste fraktion opsamles og elueringsmidlet afdampes.

Remanensen omdannes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether. Saltet frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af éthanol og diisopropylether til dannelse af A + B-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-phenylphenoxymethyl)- 1.3- dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidazolnitrat, smeltepunkt 187,9° C.

Den anden fraktion opsamles og elueringsmidlet flj,t akti g.

Remanensen udkrystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon til dannelse af trans-1-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-phenylphenoxymethyl)- 1.3- dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol, smeltepunkt 155,7° C.

Eksempel 17.

En blanding af 6,8 dele imidazol, 8,5 dele B-2-(brommethyl) -4-(g-chlorphenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan, 2 dele natriumiodid.

og 100 dele dimethylformamid omr0res og tilbagesvales i 36 timer. Reaktionsblandingen far lov at afk0le til stuetemperatur og hældes pâ vand. Produktet ekstraheres to gange med benzen. De forenede organiske lag vaskes flj,t akti g gange med vand, t0tres og opl0sningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen renses ved s0jle-kromatografi over silicagel under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel.

De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen af B-l~[4-(p-chlorphenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-imidazol omdannes til oxaiatsaltet i 4-methyl-2-pentanon. Efter tilsætning af diisopropylether bundfsldes saltet. Det frafiltreres og udkrystalliseres fra flj,t akti g til dannelse af 3,1 dele trans-1-[4-p-chlorphenoxy-

52 DK 157300 B

methyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-imidazolsesguioxalat, smeltepunkt 101° C.

Eksempel 18.

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 17 frem-stilles: B-l-[4-(2 ,4-dichlorphenoxymethyl)-2-(2,4-dichlor-phenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazolsesguioxalat, smeltepunkt 121,2° C, ved omsætning af B-2-(brommethyl)-4-(2,4-dichlor-phenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan med imidazol«

Eksempel 19.

En blanding af 8,6 dele 1H-imidazol., 11,3 dele A-2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(3,5-dimethylphenoxy-methyl)-1,3-dioxolan, 4 dele kaliumiodid og 135 dele N,N-dimethylacetamid omr0res og tilbagesvales i 3 dage.

Reaktions-blandingen hældes pâ vand og produktet ekstraheres to gange med diisopropylether. De forenede ekstrakter udvaskes to gange med vand, og et overskud af en koncentreret salpetersyreopl0s-ning tilssttes.

Det dannede nitratsalt frafiltreres og udkry-stalliseres fra en blanding af 2-propanol og diisopropylether. Produktet frafiltreres igen og omkrystalliseres ud fra 4-methyl-2-pentanon til dannelse af A-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(3,5-dimethylphenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H- imidazol-nitrathydrat, smeltepunkt 122,6° C.

Eksempel 20.

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 19 og ækviva-lente mængder af de tilsvarende udgangsmaterialer, fremstilles f0lgende imidazoler og imidazol-syreadditionssalte: 53

DK 157300 B

O

„ Flj,t akti g R^1 Syresalt Saltets _______smeltér>unkt

A 2-CH -4-C1 4-Br HNO, 159,3°C

5 5

A=cis 2-CH3-4-Br flj,t akti g HNC>3 164,3°C

A=cis 3-Br 4-Br HN°3 158,7°C

A=cis 3-Br-4-CH3 4-Br HNC>3 201,1°C

, 7 Saltets

Isomer Rb R ' Syresalt smeltepunkt

A=cis 4-CN 4-Br HNCXJ 190,1°C

A 2,4-(Cl)2 4-(C6H5-CH2) HNC>3.H20 110,3eC

• A=cis 3,5-(Cl)2 4-Br HN03 167,1°C

A=cis 3-N02 4-Br HNOs 148,8 °C

A=cis 2,4-(Cl)2 2-N02 2(COOH)2 95,2°C

B=trans 2,4~(C1)2 2-N02 (COOH)2 157,2°C

B=trans 2,4-(Cl)„ 4-(C,He-CH,) (GOGH), 137°C

ICi I O D fa I ό \ ί

2,4-(Cl)2 2-(C6H5) HN03 109,3eC

A+B 2,4-(Cl)2 4-/CH3-CH(CH3^ HNOj 115,2eC

A 2,4-(Cl)2 4-/CH3-C(CH3^ HN03 169,5°G

A 2,4-(Cl)2 3,5-(Cl)2 ΗΝ03.Η2θ| 136,7°C

A 2s4-(C1)2 3-CH3,4-Cl HN03 j 142,8CC

A 2,3,4-(Cl)3 4-Br Flj,t akti g 174,4eG

A 2,4-(Cl)2 2-Br,4-CH3 HNC>3 137, leC

54

DK 157300 B

Eksempel 21.

En blanding af 42 dele lH-imidazol, 63 dele A + B-4-([1,1*-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(brommethyl)-2-(2,4-di-chlorphenyl)-1,3-dioxolan, 20 dele kaliumiodid og 675 dele Ν,Ν-dimethylformamid omr0res og tilbagesvales i 3 dage.Reak-tionsblandïngen hældes pâ vand og produktet ekstraheres med diisopropylether.

Ekstrakten t0rres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether. Produktet udskilles som en olie. Den super-natante flj,t akti g, og den tilbageblevne olie st0rkner ved triturering i 4-methyl-2-pentanon. Nitratsaltet frafiltreres og krystalliseres ud fra éthanol til dannelse af 5 dele cis-1-[4-{[1.1'-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)- 1.3- dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 186,5° C.

Eksempel22 .

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 21 og ækviva-lente mængder af de tilsvarende udgangsmaterialer, fremstilles f0lgende forbindelser: cis°l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1.3- dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol-oxalat, hemihydrat, smeltepunkt 123/6° C og cis-1-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenoxymethyl)- 1.3- dioxolan-2-ylmethyl]-ΙΗ-imidazol, smeltepunkt 106,7° C.

Eksempel 23.

En blanding af 6,4 dele lH-imidazol, 10 dele A + B-2-(brommethyl)-4-(3-chlor-[1,1'-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan og 135 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omr0res og tilbagesvales i 5 dage.

Reaktionsblandingen fâr lov til at afk01e til stuetemperatur og hældes pâ vand. Produktet ekstraheres to gange med diethylether.

De forenede ekstrak^ ter udvaskes med vand, filtreres og inddampes. Remanensen ud- 55

DK 157300 B

krystalliseres flj,t akti g 4-methyl-2-pentanon til dannelse af 2,2 dele (22%) trans-1-[4-(3-chlor-[1,11-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol, smeltepunkt 140,8° C.

Eksempel 24.

En blanding af 10, flj,t akti g dele lH-imidazol og 26, 8 dele natrium-methoxïdopl0sning 30% omr0res og tilbagesvales i 15 minutter.

Dernæst tilsættes 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid. Methanolen fra-destilleres til en intern temperatur pâ ca. 130° C. Efter til-sætning af yderligere 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid, tilsættes 50 dele Flj,t akti g + B-4-'(Ll/1 ,‘-biphenyl!ï-4-yloxymethyl)-2-(brommethyl) -2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan portionsvis ved ca. 100° C. Efter endt tilsætning fortsættes omr0ring i 5 timer ved tilbagesvalingstemperatur.

Reaktionsblandingen hældes pâ en blanding af vand og methylbenzen. Den organiske fase fra-skilles og omr0res med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafil-treres og filtratet inddampes. Remanensen renses to gange ved s0jle-kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlor-methan og 1% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres ud fra 2-propanol til dannelse af 9 3 dele cis-l-[4-([1,1*-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol,-smeltepunkt 150,7° C.

Eksempel 25.

En blanding af 17 dele lH-imidazol, 27,4 dele A + B-4-([1,1'-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(brommethyl)-2-(3,4,5-tri-chlorphenyl)-1,3-dioxolan og 135 dele N,N-dimethylacetamid omr0res og tilbagesvales flj,t akti g 5 dage.

Reaktionsblandingen afk0les og hældes pâ vand. Produktet ekstraheres to gange med di-ethylether flj,t akti g. De forenede ekstrakter vaskes med vand, t0rres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved s0jle-kromato-grafi over silicagel ved anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel.

Den f0rste fraktion opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether. Saltet frafiltreres og krystal- 56

DK 157300 B

lisérés ud fra en blanding af acetonitril og diisopropylether til dannelse af 1,9 dele trans-1-[4-([1,1'-biphenyl]-4-yloxy-methyl)-2-(3,4,5-trichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazolnitrat, smeltepunkt 158° C.

Eksempel 26.

Ved anvendelse i fremgangsraâden i Eksempel 25 og ækviva-lente mængder af de passende udgangsmaterialer opnâs de f0l-gende imidazoler og imidazol-syreadditionssalte: cis-1-[4-([1,1'-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(4-brom-2-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol, smeltepunkt 161,8° C, trans-1-[4-([1,15-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(4-brom-2-chlorphenyl)-I,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol, smeltepunkt 154,6° C, cis-i-[4-([1,1'-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(2-naphthalenyl)- 1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol, smeltepunkt 152,6° C, trans-1-[4-([1,1'-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(2-naphthalenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 230/6° C, cis-1-[4-( [1,1'-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(2,4,5-trichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 199,2° C flj,t akti g trans-1-[4-([1,1'-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(2,4,5-trichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol, smeltepunkt 139,2° C.

Eksempel 27.

En blanding af 11,5 dele lH-imidazol, 17,5 dele A + B-2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trichlorphenoxy-methyl)-1,3-dioxolan, 3 dele kaliumiodid og 180 dele N,N-dimethylacetamid omr0res og tilbagesvales over week-end'en.

Reaktionsblandingen hældes pâ vand og produktet ekstraheres 4 gange med diethylether. De forenede ekstrakter vaskes nogle 57

DK 157300 B

fâ gange med vand, t0rres/ filtreres og inddampes. Den olie-agtige remanens renses ved s0jle-kromatografi over silicagel ved anvendelse af trichlormethan soin elueringsmiddel. Den f0rste fraktion (A-isomer) opsamles og elueringsmidlet afdam-pes.

Den olieagtige remanens omdannes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon. Saltet frafiltreres og krystalliseres ud fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether til flj,t akti g af, efter t0rring, 7,5 dele (40%) cis-1-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trichlorphenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat,hydrat, smeltepunkt 149,9° C.

Den flj,t akti g fraktion (B-isomer) opsamles og elueringsmidlet afdampes.

Den olieagtige remanens omdannes til nitratsaltet i 4-methyl-2-pentanon. Saltet frafiltreres og udkrystallisérés fra en blanding.af 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether til dannelse af, efter t0rring, 6,2 dele (27%) trans-1-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trichlorphenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 169,3° C.

Eksempel 2g.

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 27 og ækviva-lente mængder af de passende udgangsmaterialer, fremstilles f0lgende imidazoler og imidazol-syreadditionssalte.

Nâr der kun er anf0rt en isomer, opnâedes ingen anden fraktion fra kromatografien.

cis-1-[4-(2-chlor-5-methylphenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl) -1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidazol, smeltepunkt 131,7° C, trans-1-[4-(2-chlor-5-methylphenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl) -1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolsesquioxalat, smeltepunkt 148,7° C, A-l-[4-[(1,6-dibrom-2-naphthalenyloxy)methylJ-2-(2,4' dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethylj-IK-imidazolnitrat, smeltepunkt 179,4° C, 58

DK 157300 B

A-l-[4-(2,3-âichlorphenoxymethyi)-2-(2,4-dichlorphenyl)- 1,3-dioxolan-2-ylmethy1]-lH-imidazoldioxalat, smeltepunkt 151,6° C og B-l-[4-(2,3-dichlorphenoxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1/3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolsesguioxalat, smeltepunkt 156,3° C.

Eksempel 29.

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 28 og ækviva-lente mængder af de tilsvarende udgangsmaterialer, fremstilles f0lgende forbindelser: A + B-l-[4-(4-bromphenylthiomethyl)-2-(2,4-dichlor-phenyl)-lt3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 170° C og A + B-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(phenylthiomethyl)-1,3-dioxoian-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 122^3° C.

Eksempel 30.

En blanding af 4,5 dele lH-imidazol, 6,5 dele A-2-(brom-methyl)-4-(4-bromphenoxymethyl)-2-(2,3-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan og 125 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omr0res og tilbage-svales i 2 dage.

Reaktlonsblandingen fâr lov at afkÿle til stuetemperatur, hældes pâ vand og produktet ekstraheres to gange med diethylether.

De forenede ekstrakter vaskes to gange med vand og et .overskud af koncentreret salpetersyreopl0sning tilsættes. Det dannede nitratsalt frafiltreres og krystalliseres ud fra 4-methyl-2-pentanon til dannelse af 5 dele (68%) cis-1-[4-(4-bromphenoxymethyl)-2-(2,3-dichlorphenyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 138,9° C.

Eksempel 31.

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 30 og ækviva-lente mængder af de tilsvarende udgangsmaterialer, fremstilles f0lgende imidazol-syreadditionssalte: 59

DK 157300 B

cis-1-[4-(3-chlor-[1,11-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidazolnitrat, smeltepunkt 171,1° C, cis-1-[4-([1,1'-biphenyl]-4-yloxymethyl)-2-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidazolnitrat, smeltepunkt 172,9° C, A + B-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(phenylmethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol-dioxalat, smeltepunkt 117,1° C, A + B-l-^2-(2,4-dichlorphenyl)-4-[(4-fluorphenyl)thio-methyl]-l,3-dioxolan-2-ylmethylJ-lH-imidazol-dioxalat, smeltepunkt 129,8° C, A + B-l-[4-(4-chlorphenylmethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)- 1.3- dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolsesguioxalat, smeltepunkt 141,6° C, A + B-l-[2-(2,4-dichlorphenyl-4-(4-methoxyphenylmethyl)- 1.3- dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazoldioxalat, smeltepunkt 94,2° C, cis-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]benzonitrilnitrat, smeltepunkt 162,1° C og cis-butyl 4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]benzoatnitrat, smeltepunkt 90,5° C.

Eksempel 32.

En blanding af 14,4 dele IH-imidasol, 18,5 dele A + E-2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]- 1.3- dioxolan, 5 dele kaliumiodid og 135 dele N,N-dimethyl-acetamid omr0res og tilbagesvales i 2 dage.

Reaktionsblandingen fâr lov at afk0le til stuetemperatur og hældes pâ vand. Produk-tet ekstraheres to gange med diisopropylether . De forenede ekstrakter vaskes med flj,t akti g, t0rres, filtreres og inddampes.

Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 4-methyl-2-pentanon og

DK 157300B

60 diisopropÿlether. Saltet frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af diisopropÿlether og flj,t akti g til dannelse af A + B-l-£2-(2,4-dichlorphenyl)-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]- 1.3- dioxolan-2-ylmethylj-lH-imidazolsesguioxalat, smeltepunkt 130,7° C.

Eksempel 33.

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 32 og ækviva-lente mængder flj,t akti g de tilsvarende udgangsmaterialer, fremstilles f0lgende imidazoler og imidazol-syreadditionssalte: 1—(4-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-2-(2,4-dichlorphenyl)- 1.3- dioxoian-2-ylmethylj- lH-imidazoldioxalat, smeltepunkt 131,9° C, I-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(2-phenylethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolsesguioxalat, smeltepunkt 117,8° C og A B-1-Î2- (2,4-dichlorphenyl)-4- [2- (4-methylphenyl)- ethyl]-1,3-dioxolan-2-ylmethylj-lH-imidazolsesguioxalat, hydrat, smeltepunkt 123,8° C.

1-^4-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]-2-(2,4-dichlorphenyl)- 1.3- dioxolan-2-ylmethyl^ -IH-imidazolnitrat, smeltepunkt 98,8° C, 1-^2-(2,4-dichlorphenyl)-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-ethyl]-l,3-dioxolan-2-ylmethyl^ -lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 158,1° C og A flj,t akti g B-l-^2-(2,4-dichlorphenyl)-4-[2-(2,6-dichlorphenyl)-ethyl]-1,l-dioxolan^-ylmethylJ'-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 140 ,1° C.

Eksempel 34.

Til en omr0rt natriummethoxidopl0sning/ fremstillet ud fra 3,8 dele natrium i 40 dele methanol, sættes 11 dele 1H-imidazol og 225 flj,t akti g Ν,Ν-dimethylformamid.

Methanolen fradestil-leres til en intern temperatur pâ flj,t akti g C. Derefter tilsættes flj,t akti g dele A + B-2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-ethyl- 61

DK 157300 B

1,3-dioxolan og det hele omr0res og tilbagesvales 1 time.

Reaktionsblandingen fâr lov at afk01e til stuetemperatur og hældes pâ vand. Produktet ekstraheres tre gange med di-ethylether. De forenede ekstrakter vaskes med vand/ t0rres, filtreres og inddampes.

Remanensen renses ved s0jle-kromato-grafi over silicagel ved anvendelse af trichlormethan og 1% methanol som elueringsmiddel. Den f0rste fraktion opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til nitrat-saltet i 'diisopropylether. Saltet frafiltreres og udkrystalli-seres fra en blanding af 2-propanol flj,t akti g diisopropylether til dannelse af 12 dele (56%) A + B-l-[2-(2/4-dichlorphenyl)-4-ethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidazolnitrat, smelte-punkt 149,1° C.

Eksempel 35.

Til en omr0rt natriummethoxidopl0sning/ fremstillet ud fra 2,8 dele natrium i 40 dele methanol, sættes 8 dele 1H-imidazol og 225 dele Ν,Ν-dimethylformamid.

Methanolen fra-destilleres til en intern temperatur pâ 150° C. Dernæst til-sættes 30 dele A + B-2-(4-brom-2-chlorphenyl)-2-(brommethyl)- 4-ethyl-l,3-dioxolan og omr0ring fortsættes i en time ved til-bagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afk0les og hældes pâ vand. Produktet ekstraheres to gange med diisopropylether.

De forenede ekstrakter vaskes med vand, t0rres, filtreres og inddampes.

Remanensen renses ved s0jle-kromatografi over silicagel ved anvendelse af trichlormethan og 2% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til nitratsaltet i diisopropylether. saltet frafiltreres og krystalliseres ud fra 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether til dannelse af 8,5 dele (26%) A + B-l-[2-(4-brom-2-chlorphenyl)-4-ethyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidazolnitrat, smeltepunkt 162,2° C.

Eksempel 36.

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 35 og ækviva-

S2 DK 157300 B

lente mængder af de tilsvarende udgangsmaterialer, fremstilles f0lgende imidazol-syreadditionssalte: 9* CH, Ar crO a+b R —J-1 j Ar R Syresalt Smeltepunkt

·' 2 - Flj,t akti g - C2H5 HN03 147,6e C

2-CH3-C6H4 G2H5 HN03 117,5eC

4-CH,~G,H, C„H HNO, 172,7eC

3 6 4 2 5 3 1

2, 3S 4-{Cl)„ *C, H C,H HNO, 176,4°C

5 Flj,t akti g 2 CO 3

2-Br-C.H, C,Hc HNO, 135,3°C

o 4 2 5 3

2,3-(Cl)2-C6H3 C2H5 HN03 140,3°C

I3-C1-C6H4 C2H5 HN03 151,6eC

4-OCH,-C,H, G,H HNO, 157,1°C

3 o 4 f cb 3

2-CH,-4—Cl-C, H CH HNO 126,8°C

3 6 3 2 5 3 1

2-Cl-4=OCK,-C,H, C,Hc HNO 117f7eC

3 6 3 j 2 5 3

.

3,4,5-(Cl) -C6H2 C2H5 HNOs 195,8°C

2-naphthyl HNOs 195,1°C

2-OCH,-4-Cl-C,H, C,H HNO, 131,8°C

2,4,5-(Cl)3-C6H2 C2H5 HN03 180,1°C

2,4-(01),-0, H nC,H_ HNO, 119,2°C

' '2 6 3 3 7 3 1

2,4-(Cl),-G, H nC .H HNO, 113,1°C

'2 6 3 4 9 3

2,4-(Cl) -C 6H3 nC5Hll HN°3 128,3°C

2,4-(Cl)2-C6H3 η06Η13 HNOs 99,4°C

2,4-(Cl)2-C6H3 nC7H15 2(COOH)2 131 °C

2,4-{Cl)2-C6H3 nC8H17 flj,t akti g 132,8ÙC

63

DK 157300 B

Eksempel 37.

En blanding af 32 dele l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanon, 55 dele 1,2,3-propantriol, 35 dele 4-methylbenzensulfonsyre, 96 dele butanol og 360 dele dimethyl-benzen omr0res og tilbagesvales i flj,t akti g dage med vand-separator.

Reaktionsblandingen afk01es, vaskes med kaliumcarbonatopl0sning og med vand, t0rres/ filtreres og inddampes. Remanensen opl0ses i en fortyndet oxalsyreopl0sning. Den resulterende opl0sning vaskes to gange med diethylether. Den vandige fase ud-skilles og neutraliseres med kaliumcarbonat. Produktet ekstra-heres med trichlormethan. Ekstrakten t0rres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved s0jle-kromatografi over silicagel ved anvendelse af en blanding af trichlormethan og 2% methanol som elueringsmiddel.

Den f0rste fraktion opsamles og eluerings-midlet afdampes. Remanensen omdannes til nitratsaltet i diiso-propyleth er. Saltet frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether til dan-nelse af 5,5 dele (9,8%) A + B-l-[4-(butoxymethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 101, 8° C.

Den anden fraktion opsamles og elueringsmidlet afdampes.

Remanensen tritureres i diethylether. Produktet frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og petroleumether til dannelse af 9,75 dele A + B-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol, smeltepunkt 128 ,1° C.

Eksempel 38.

En blanding af 7,7 dele lH-imidazol, 8 dele cis-2-(brom-methyl)-2~(2,4-dichlorphenyl)-l,3-dioxoian-4-methanol, 1 del kaliumiodid og 180 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omr0res og tilbagesvales i 3 dage.

Reaktionsblandingen afk0les og inddampes. Dernæst sættes til remanensen 50 dele vand og 300 dele trichlormethan. Det hele vaskes tre gange med vand, t0rres, fil- 64

DK 157300 B

treres og inddampes. Remanensen renses ved s0jle-kromatografi over silicagel ved anvendelse af en blanding af trichlormethan og 2% methanol soin elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes til dannelse af 9, 2 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan- 4-methanol, flj,t akti g 140° C.

Eksempel 39.

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 38 og en ækvi-valent mængde af trans-2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)- 1.3- dioxolan-4-methanol som udgangsmateriale, opnâs: trans-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-methanol^ smeltepunkt 129° C.

Eksempel flj,t akti g en omr0rt blanding af 4 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-methanol, 2/2 dele iodmethan og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid sættes 0/5 del natriumhydrid-dispersion (78%).Omr0ring fortsættes i 2 timer ved stuetemperatur.

Reaktionsblandingen hældes pâ vand og produktet ekstraheres tre gange med diethylether. De forenede flj,t akti g vaskes med vand og g0res sure med salpetersyreopl0sning i diethylether. Det dannede nitratsalt frafiltreres og ud- krystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon til dannelse af 2,2 dele (45%) cis-1-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(methoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 140° C.

Eksempel 41.

Til en omr0rt blanding af 4 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-methanol, 1,7 dele bromethan og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid sættes 0,5 del natriumhydrid-dispersion (78%).

Det hele omr0res i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes pâ vand tre gange med diisopropylether. Flj,t akti g forenede ekstrakter vaskes med vand og g0res sur med salpetersyreopl0sning i diisopropylether. Det 65

DK 157300 B

dannede nitratsalt frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og diisopropylether til dan-nelse af 4,7 dele (93%) cis-l-[2-(2/4-dichlorphenyl)-4-(ethoxy-methyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidazolnitrat, smeltepunkt 134,7° C.

Eksempel 42.

Ved anvendelse af fremgangsmâden i Eksempel 41 og en ækvivalent mængde af en passende bromalkan eller bromalken i stedet for den i eksemplet anvendte bromethan, opnàs f0lgende imidazol-syreadditionssalte: cis-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(propoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidazolnitrat, smeltepunkt 131.7° C, cis-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(pentyloxymethyl)-1, 3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 78,6° C, cis-l-[2-(2f4-dichlorphenyl)-4-(hexyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 87,1° C, cis-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(heptyloxymethyD-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidazolnitrat, smeltepunkt 80,7° C, cis-l-[2.(2,4-dichlorphenyl)-4-(octyloxymethyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-IH-imidazolnitrat, smeltepunkt 73,4° C og cis-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(2-propenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolnitrat, smeltepunkt 116,3° C.

Eksempel 43>

Til en blanding af 4 dele trans-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yîmethyl)-l,3-dioxolan-4-methanol, 1,7 dele bromethan og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid sættes 0,5 del natri-umhydrid-dispersion (78%) og det hele omr0res i to timer ved stuetemperatur.

Reaktionsblandingen hældes pâ vand og produktet ekstraheres to gange med diisopropylether. De forenede ekstrak-ter vaskes med vand og optages i diisopropylether. Opl0sningen g0res sur med salpetersyre. Det dannede nitratsalt frafiltreres 66

DK 157300 B

Источник: https://patents.google.com/patent/DK157300B/da

Copyright © 2018.